Детская прогерия. Геродермия детская. Cиндром Гетчинсона–Гилфорда, синдром Гартингса — Медицинский журнал
Медицина как призвание

Детская прогерия. Геродермия детская. Cиндром Гетчинсона–Гилфорда, синдром Гартингса

Детская прогерия, синдром Гетчинсона–Гилфорда, синдром Гартингса

Детская прогерия, синдром Гетчинсона–Гилфорда, синдром Гартингса

Детская прогерия (от греч. prо — раньше, geras — старческий возраст), или геродермия детская (синдром Гетчинсона–Гилфорда, синдром Гартингса), — редкое генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным старением.

Заболевание описано J. Hutchinson в 1886 г.

КОД ПО МКБ-10

E34.8 Другие уточнённые эндокринные расстройства.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболевание проявляется редко, частота от 1 на 4 000 000 новорождённых (Нидерланды) до 1 на 8 000 000 (США). В литературе описано 132 случая, в настоящее в мире проводят мониторинг 48 больных в 14 странах. Соотношение мальчиков и девочек 1,2:1.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Формы прогерии:

  • классическая;
  • неклассическая (ОMIM 176670).

Описана прогерия взрослых — синдром Вернера (O. Werner; ОMIM 277700); локус гена — 8p12–p11.2.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание носит спорадический характер; в нескольких семьях зарегистрировано у сибсов, в одной из них 5 детей имеют данное заболевание. Большинство случаев — результат точковых спонтанных мутаций (описаны доминантные и рецессивные варианты). В 2003 г. было доказано, что причина заболевания — мутация гена ламина А (LMNA) на 1q21.2. В нормальных клетках ген состоит из 25 000 пар нуклеотидов, кодирует синтез белка преламина — предшественника ламина А, входящего в состав мембраны клеточных ядер и влияющего на структуру хроматина, регуляцию экспрессии генов, локализацию и денатурирование белков.

Ламины участвуют в создании «внутреннего каркаса» ядер; мутации в соответствующих генах могут привести к множественным фенотипическим проявлениям. Ламины А и С принадлежат к 5-му надсемейству межуточных белковых филаментов, определяющих прочность ядерной мембраны. Принцип построения молекулы: спиралевидная средняя часть ограничена двумя округлыми полюсами, образуя комплекс по типу «голова-хвост», формирующий упорядоченную структуру — внутренний каркас ядерной оболочки. Ламины также взаимодействуют с другими белками мембраны ядра, в частности с эмерином, крайне необходимым для нормального функционирования мембраны. Между ламинами А и С обнаружено много сходства: они образованы однотипными генетическими структурами, возникают из одного гена посредством альтернативного сплайсинга А/С.

Нормальный преламин А состоит из 664 аминокислот и несёт на С-конце CAAX-мотив (С — цистеин, А — остаток алифатической аминокислоты, Х — любой остаток). Такой мотив обнаружен в ламине B1, B2 и у многих других клеточных белков. Процесс превращения начинается с присоединения липидной группы (фарнезила) к сформированной белковой молекуле недалеко от конца белковой цепочки, после чего к соседней аминокислоте присоединяется метильная группа. В заключение модифицированный фермент фарнезилтрансфераза отрезает концевой участок молекулы и прилегающие 15 аминокислот. Фарнезил, вероятно,— условный сигнал для доставки молекулами-транспортёрами белка на внутреннюю сторону ядерной оболочки.

Детская прогерия возникает из-за точковой мутации гена LMNA, кодирующего преламин А/C, приводящей к делеции 50 аминокислот в предшественнике ламина А — преламине А. У пациентов выявлено 34 мутации гена LMNA, у 76% больных классический вариант в кодоне 608 (G608G). Мутация приводит к нарушению сплайсинга: вместе с интронами из незрелой РНК вырезают часть одного из экзонов длиной в 150 нуклеотидов. Итог подобного нарушения — образование укороченного на 50 аминокислот мутантного преламина А (прогерина), отсутствие участка молекулы, включающего в себя критическую точку для отрезания модифицированного участка, потеря сайта, по которому происходит расщепление преламина во время созревания. Прогерин также вмещает CAAX мотив, запускающий фарнезилирование, однако делеция предотвращает последующий процессинг в зрелый ламин А. В результате исходная мутация, состоящая в замене всего-навсего одного нуклеотида, приводит к тому, что зрелый ламин А очень сильно отличается от нормального.

Подобное нарушение приводит к накоплению прогерина в нуклеоплазме, нестабильности мембраны: нарушается её целостность, появляются характерные выпячивания, увеличивается пористость, нарушающие нормальное деление и ускоряющие гибель клеток. Организм перестаёт расти и теряет способность заменять отмирающие клетки новыми, что приводит к ускоренному старению. Прогерин токсичен; уменьшение его содержания по крайней мере на 50% обеспечивает защиту от детской прогерии.

Изменённый белок в небольшом количестве постоянно синтезируется и у здоровых людей. Поначалу это не приводит к заметным отклонениям. Количество дефектного ламина с возрастом не увеличивается, однако у пожилых людей в клетках наблюдают изменения, аналогичные таковым у больных детской прогерией. Сенсационно сообщение P. Scaffidi и T. Misteli в журнале Science (2006), показавших, что ген LMNА имеет непосредственное отношение не только к развитию прогерии, но и к процессу физиологического старения. Неправильный сплайсинг ламиновой информационной РНК происходит не только при детской прогерии, но и у здоровых людей, хотя и с меньшей частотой. В эксперименте на фибробластах, взятых у пожилых людей, было показано, что подавление неправильного сплайсинга приводило к омоложению клеток. В связи с этим изучение детской прогерии даёт ключ к пониманию процессов, происходящих при старении, помогает в лечении заболеваний, связанных с ним.

Ламинопатии, развивающиеся в результате различных мутаций гена LMNA:

  • мышечная дистрофия Эмери–Дрейфуса (доминантная OMIM 181350; рецессивная 604929);
  • опоясывающая миодистрофия конечностей (159001);
  • ДКМП с нарушением проводимости (115200; 607920);
  • семейная частичная липодистрофия Дуннигана (151660);
  • летальная рестриктивная дермопатия (275210);
  • аутосомно-рецессивный (2 тип; аксональный вариант) невральной амиотрофии Шарко–Мари–Тута (605588);
  • различные варианты недавно описанных редких синдромов, сопровождающихся ранним старением (277700; 176670; 611618).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Учитывая системный характер дефекта, для детской прогерии характерно полиорганное поражение. Манифестация симптомов возникает в 12–14 мес и заключается в потере волос и отставании в росте.

Основные симптомы:

∨ отставание в росте с первого года жизни, малая длина тела, полное отсутствие подкожного жирового слоя. При классической форме в 13 лет средняя длина тела 109 см, масса 14,5 кг;

∨ узкое, сморщенное лицо, выпуклые глаза, тонкий клювовидный нос, оттопыренные уши, периоральный цианоз;

∨ тотальная алопеция (иногда пушковые волосы сохранены), отсутствие бровей и ресниц;

∨ преобладание мозгового отдела черепа над лицевым (макроцефалия), выраженные подкожные вены головы, мягкий, открытый родничок, микрогнатия;

∨ кожа сухая, обвисшая, тонкая, иногда склерозированная, на руках и стопах вялая и морщинистая;

∨ короткие, аномальной формы, ломкие ногти;

∨ ограничение подвижности суставов;

∨ задержка прорезывания, двойной ряд и другие дефекты расположения зубов, раннее их разрушение, аномалии прикуса, в некоторых случаях адентия.

 

Для больных детей характерно внешнее сходство с пожилыми людьми, появление болезней старческого периода, повышаются систолическое и диастолическое АД, однако когнитивные способности развиваются в соответствии с реальным возрастом. При неклассической форме детской прогерии отставание в длине и массе менее выражено, волосы сохранены длительное время, медленнее прогрессирует липодистрофия; возможно рецессивное наследование.

ДИАГНОЗ

Средний возраст для постановки диагноза — 2,9 лет.

Клинические признаки заболевания:

∨ появление преждевременного атеросклероза коронарных артерий, аорты, мезентериальных сосудов. В отдельных случаях выявляют генерализованный атеросклероз, фиброз миокарда;

∨ ранние инфаркты миокарда и нарушения мозгового кровообращения;

∨ повышение уровня холестерина и липопротеидов, протромбинового времени в лабораторных анализах;

∨ скелетные аномалии:

◊ деформации костей, выражающиеся в диспропорциях черепа и лица, недоразвитии нижней челюсти и ключиц, смещении бёдер, недоразвитии зубов. Длинные кости с нормальной корковой структурой и прогрессирующей периферической фокальной деминерализацией, рецидивирующими патологическими переломами. Трубчатые кости тонкие. Суставы (особенно коленные) выступают, умеренно тугоподвижны. Возможны контрактуры коленных, голеностопных, лучезапястных, тазобедренных, локтевых суставов. На рентгенограммах видна околосуставная деминерализация, выражен системный остеопороз, вальгусные и варусные деформации нижних конечностей;

∨ частое развитие опухолей.

При исследовании коллагеновых волокон обнаружена их дезорганизация, утолщение.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальную диагностику проводят с синдромами с характерным старческим внешним видом:

∨ взрослой формой прогерии — прогерия Вернера (катаракта, тонкая кожа, редкие седые волосы);

∨ прогерией Коккейна — задержка роста, дегенерация сетчатки;

∨ прогерией Ротмунда–Томсона — пойкилодермия, катаракта, эктодермальная дисплазия;

∨ прогерией Элерса–Данлоса — гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи;

∨ прогерией Халлермана–Штрайфа — окуло-мандибулярно-фациальный;

∨ прогерией Секкеля — птицеголовая карликовость.

ЛЕЧЕНИЕ

До последнего времени лечение не разработано. Применяли симптоматические средства: назначение СТГ, вызывая анаболический эффект, у некоторых пациентов приводило к увеличению длины и массы тела, не предотвращая атеросклеротических изменений.

Однако с 2006 г. отмечен прогресс в лечении этого фатального заболевания. Исследователи университета Джона Гопкинса (США) на протяжении двух десятков лет вели изучение процессов преобразования и модифицирования белков внутри клетки с целью разработки методов лечения онкологических заболеваний. То, что в развитии прогерии участвует ламин А, один из изучаемых ими белков, оказалось неожиданной находкой. В лабораторных условиях внесение в культуру дефектных фибробластов ингибитора фарнезилтрансферазы, уже проходившего клинические испытания на онкологических пациентах, возвращало ядрам «стареющих» клеток нормальную форму. В связи с хорошей переносимостью препарата можно рассчитывать на его успешное применение в предотвращении развития процессов старения больных детской прогерией.

Онкологические заболевания встречаются гораздо чаще, чем детская прогерия. Обычно такие редкие заболевания, как детская прогерия, не привлекают внимания разработчиков лекарственных препаратов, но счастливое совпадение, что заболевание вызывается белком, для модификации которого необходим фарнезил, сделало возможным использование уже существующего препарата. Эффективность ингибитора фарнезилтрансферазы (лонафарниб) проверена в культуре клеток и на лабораторных животных. Вторую фазу клинических испытаний проводят с мая 2007 г. на двух детях. Препарат увеличивает количество жировой ткани, массу тела, минерализацию кости и снижает частоту переломов.

ПРОГНОЗ

Прогноз неблагоприятный. Продолжительность жизни 7–20 лет. Дети погибают в среднем в 13 лет, обычно от инфарктов миокарда или кровоизлияний в мозг.

ДОБАВИТЬ ОТЗЫВ