ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ДЕФЕКТОМ ФЕНИЛАЛАНИНГИДРОКСИЛАЗЫ — Медицинский журнал
Медицина как призвание

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ДЕФЕКТОМ ФЕНИЛАЛАНИНГИДРОКСИЛАЗЫ

Синонимы: фенилпировиноградная олигофрения.

Фенилкетонурия, обусловленная дефектом фенилаланингидроксилазы ― наследственное заболевание, связанное с недостаточностью указанного фермента и характеризующееся гиперфенилаланинемией.

КОД ПО МКБ-10

E70.0 Классическая фенилкетонурия.

E70.1 Другие виды гиперфенилаланинемии.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболевание впервые описано A. Folling в 1934 г. Это наиболее распространённая аминоацидопатия. Частота в России в среднем составляет 1 на 7200 новорождённых.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют посредством пренатальной диагностики с применением молекулярно-генетических методов исследования гена PAH. Профилактику поражения ЦНС у больного ребёнка проводят путём раннего выявления фенилкетонурии у новорождённых по программе массового скрининга и раннего назначения диетотерапии до достижения ребёнком возраста 4–8 нед.

СКРИНИНГ

Проводят всем новорождённым в родовспомогательных учреждениях на 4-5-й день жизни путём забора крови из пятки с последующим исследованием концентрации фенилаланина в образцах пятен высушенной крови. При повышении содержания фенилаланина проводят ретестирование, в результате которого и выявляют больных детей.

КЛАССИФИКАЦИЯ

• Тяжёлая (классическая) форма (около 50% больных) характеризуется крайне низкой (нулевой) активностью фермента, уровнем фенилаланина в крови >1200 мкмоль/л (норма 60–120 мкмоль/л).

• Умеренная форма отличается более высокой остаточной активностью фенилаланингидроксилазы. Содержание фенилаланина в крови составляет 900–1200 мкмоль/л.

• При лёгкой форме фенилкетонурии уровень фенилаланина в крови — от 600 до 900 мкмоль/л.

Кроме того, выделяют лёгкую гиперфенилаланинемию, которую считают благоприятной формой нарушения обмена фенилаланина. Уровень фенилаланина в крови не превышает 500–600 мкмоль/л, активность фенилаланингидроксилазы в печени достигает 70% по сравнению с нормой.

ЭТИОЛОГИЯ

Заболевание обусловлено генетически детерминированным дефицитом фенилаланингидроксилазы, осуществляющей превращение фенилаланина в тирозин. Ген PAH локализован на длинном плече хромосомы 12, участке 12q24.1. Тип наследования патологии — аутосомно-рецессивный.

ПАТОГЕНЕЗ

В патогенезе поражения нервной системы имеет значение ряд неблагоприятных факторов: токсическое действие высокого содержания фенилаланина и его производных в биологических жидкостях, дефицит тирозина и катехоламинов в тканях, недостаточность мембранного транспорта других аминокислот (особенно лейцина, изолейцина, валина) в клетки головного мозга, нарушение процессов миелинизации.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации тяжёлой формы фенилкетонурии ― от 2-го до 6-го месяца жизни. Первые признаки неспецифичны: вялость, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, снижение мышечного тонуса. К возрасту 6–8 мес становится очевидной задержка психомоторного развития. У половины больных наблюдают судорожные приступы. У большинства детей — сухость и экзематозные изменения кожи, гипопигментации кожи, волос, радужной оболочки глаз. Отмечают характерный «мышиный» запах. Степень нарушения психоречевого развития постепенно нарастает. Формируется микроцефалия, мышечная гипотония сменяется дистонией и спастичностью. При отсутствии лечения у детей определяют тяжёлую степень умственной отсталости.

Умеренная и лёгкая формы фенилкетонурии характеризуются меньшей степенью поражения нервной системы.

Лёгкая гиперфенилаланинемия не ведёт к умственной отсталости.

ДИАГНОСТИКА

В крови у больных значительно увеличено содержание фенилаланина — 600–1200 мкмоль/л и более (в зависимости от тяжести болезни). В моче у больных детей старше 6 мес, помимо высокого содержания фенилаланина, в большом количестве определяют продукты альтернативного пути обмена этой аминокислоты, в первую очередь фенилпировиноградную, фенилмолочную, фенилуксусную кислоты, что выявляется с помощью пробы с трёххлорным железом (проба Феллинга) или хроматографическими методами.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Лабораторная диагностика основана на определении высокого уровня фенилаланина в крови. Для подтверждения диагноза, медико-генетического консультирования и установления гетерозиготного носительства используют молекулярно-генетические методы исследования гена фенилаланингидроксилазы PAH, позволяющие выявить генные мутации.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ

На электроэнцефалограмме больных обычно видна типичная пароксизмальная активность или снижение порога судорожной готовности. Магнитно-резонансная картина головного мозга демонстрирует симметричное изменение МР-сигналов в перивентрикулярных и других областях белого вещества, кортикальную и субкортикальную атрофию, асимметрию боковых желудочков.


В настоящее время в России определение фенилкетонурии осуществляют путём массового обследования новорождённых (скрининга). Забор крови у новорождённых в возрасте 4–5 дней производят на хроматографическую бумагу. Содержание фенилаланина в крови определяют флуориметрическим методом в специализированных лабораториях. Цель скрининга — установление диагноза в доклинической стадии и назначение профилактического лечения с первых недель жизни.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальную диагностику проводят с последствиями пре- и интранатального поражения центральной нервной системы, нейроинфекциями, другими аминоацидопатиями.

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

Фенилкетонурия, классическая форма (PAH, ARG408TRP).

ЛЕЧЕНИЕ

Основной способ лечения фенилкетонурии ― диетотерапия, ограничивающая поступление в организм белка и фенилаланина до минимальной суточной потребности, которая зависит от возраста ребёнка и индивидуальной переносимости. Известно, что минимальная потребность в фенилаланине у детей на протяжении первого года жизни резко снижается с 90–100 мг/кг массы тела в сутки до 35–40 мг/кг. К 6 годам она уменьшается до 20–25 мг/кг, а у более старших детей достигает 10–15 мг/кг. При тяжёлой форме фенилкетонурии у детей раннего и дошкольного возраста переносимость фенилаланина не превышает 250–350 мг/сут, при умеренной форме ― 350–400 мг/сут, при лёгкой форме ― 400–600 мг/сут. У детей с лёгкой гиперфенилаланинемией определяется высокая толерантность к фенилаланину, поэтому диетическое лечение им не назначают, однако осуществляют наблюдение с контролем содержания фенилаланина в крови.

Для построения пищевого рациона больных детей используют овощи, фрукты, соки. Из меню полностью исключают мясо, рыбу, сыр, творог, яйца, бобовые и другие богатые белком продукты. Для коррекции калорийности питания в рацион добавляют амилофены (саго искусственное, вермишель, лапша, крупка, кисели, пудинги, малобелковый хлеб, быстрорастворимые супы и соусы), которые содержат не более 0,8 г белка на 100 г продукта. Регулярно ведут учёт фактического питания ребёнка с определением белка и фенилаланина.

Дефицит белка в пище корригируют приёмом специального полусинтетического продукта, лишённого фенилаланина, но содержащего другие незаменимые аминокислоты (афенилак℘, тетрафен 40℘, тетрафен 70℘, фенилфри℘, П-АМ универсальный℘ и др.). Дозу лечебного продукта рассчитывают таким образом, чтобы общее суточное количество белка в рационе составляло у детей первого года жизни 2,5–3 г/кг, у детей более старшего возраста ― 2 г/кг.

Для облегчения диетического питания детей старше 8 лет, подростков и взрослых созданы специальные жидкие смеси (например, изифен℘), которые выпускаются в виде напитков и должны заменять отдельные приёмы пищи (обычно вне дома). Эти смеси имеют в своем составе заменимые и незаменимые аминокислоты (исключён фенилаланин), углеводы, жиры, витамины, минеральные вещества и микроэлементы.

Основным критерием адекватности диеты служит уровень фенилаланина в крови, который у больных в раннем возрасте должен составлять 120–240 мкмоль/л, у детей дошкольного возраста ― не превышать 360 мкмоль/л, у школьников ― не превышать 480 мкмоль/л. У подростков допустимо увеличение содержания фенилаланина в крови до 600 мкмоль/л. В начале диетического лечения уровень фенилаланина в крови у грудных детей необходимо контролировать еженедельно, затем на протяжении первого года ― 1 раз в 2 нед. У больных 1–3 лет рекомендуют определять концентрацию фенилаланина в крови ежемесячно, у детей старшего возраста ― 1 раз в 2–3 мес.

В возрасте 10–12 лет обычно постепенно расширяют диету, увеличивая количество овощей и фруктов, вводя в рацион ограниченное количество круп, макаронных изделий, молока и кисломолочных продуктов. Пациентам старше 18–20 лет проводят дальнейшее расширение диеты без включения в пищу высокобелковых продуктов животного происхождения. Однако девушкам и женщинам в репродуктивном периоде рекомендуется продолжение диетотерапии для предупреждения материнской фенилкетонурии ― эмбриофетопатии, характеризующейся микроцефалией, задержкой физического и психомоторного развития, врождёнными пороками сердца и других органов.

Подросткам старше 14 лет в качестве альтернативы диетотерапии назначают препараты в таблетированной форме, например, PreKUnil℘ (0,4 г/кг массы тела в сутки за 3 приёма), NeoPhe℘ и др. Эти средства не используют для профилактики материнской фенилкетонурии.

Все дети с фенилкетонурией нуждаются в дополнительном назначении витаминов, в частности, группы В в физиологических дозах, препаратов кальция, фосфора, железа и микроэлементов. Для коррекции недостаточности карнитина применяют препараты левокарнитина [L-карнитин♠, левокарнитин (элькар♠)] внутрь в суточной дозе 10–20 мг/кг массы тела в течение 1–2 мес; курс повторяют 3–4 раза в год.

Детям, отстающим в психоречевом развитии вследствие поздней диагностики или неправильного диетического лечения, рекомендуют проводить дополнительную коррекцию обмена моноаминовых нейромедиаторов путём назначения леводопы (100–125 мг 2 раза в сутки) в сочетании с пирацетамом (0,2–0,4 г 2 раза в сутки). Продолжительность лечения — 1 мес. Курс повторяют 2–3 раза в год. Указанные препараты не применяют у детей с симптоматической эпилепсией или признаками снижения порога судорожной готовности на электроэнцефалографии (ЭЭГ). В промежутке между курсами показано назначение гопантеновой кислоты (пантогама♠) внутрь по 0,25–0,5 г в зависимости от возраста 2–3 раза в сутки в течение 1,5 мес; винпоцетина (кавинтона♠) внутрь по 2,5–5 мг 2 раза в сутки в течение 1 мес.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

Больные фенилкетонурией, помимо педиатра, должны наблюдаться генетиком, невропатологом, диетологом и психологом. Доказана эффективность своевременно начатой (не позднее достижения ребёнком возраста 4–6 нед) диетотерапии, обеспечивающей оптимальное содержание фенилаланина в крови. Профилактическое диетическое лечение предотвращает поражение центральной нервной системы, что позволяет ребёнку успешно обучаться в общеобразовательной школе.

ДОБАВИТЬ ОТЗЫВ