ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ДЕФИЦИТОМ ТЕТРАГИДРОБИОПТЕРИНА — Медицинский журнал
Медицина как призвание

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ДЕФИЦИТОМ ТЕТРАГИДРОБИОПТЕРИНА

Синонимы: кофакторная фенилкетонурия, птеринзависимая фенилкетонурия, злокачественная фенилкетонурия, атипичная фенилкетонурия.

Фенилкетонурия, обусловленная дефицитом тетрагидробиоптерина, ― наследственное заболевание, связанное с недостаточностью указанного кофактора и характеризующееся гиперфенилаланинемией.

КОД ПО МКБ-10

E70.1 Другие виды гиперфенилаланинемии.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Первого ребёнка с подобным патологическим состоянием описал I. Smith в 1974 г.

Фенилкетонурия, связанная с дефицитом кофактора, встречается приблизительно в 10–20 раз реже, чем фенилкетонурия, вызванная дефицитом фенилаланингидроксилазы. Случаи заболевания составляют около 3% всех случаев гиперфенилаланинемии.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют методами пренатальной диагностики с определением активности ферментов дигидроптеридинредуктазы, дигидробиоптеринсинтетазы или гуанозинтрифосфатциклогидролазы и проведением молекулярно-генетических исследований соответствующего гена в ткани хориона. Профилактику поражения ЦНС у больного ребёнка проводят путём ранней диагностики кофакторной фенилкетонурии по программе массового скрининга новорождённых и раннего назначения медикаментозного и диетического лечения.

СКРИНИНГ

Проводят всем новорождённым в родовспомогательных учреждениях на 4-5-й день жизни путём забора крови из пятки с последующим исследованием концентрации фенилаланина в образцах пятен высушенной крови. При повышении содержания фенилаланина проводят ретестирование, в результате которого и выявляют больных детей.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют, по крайней мере, три формы фенилкетонурии, обусловленной дефицитом тетрагидробиоптерина, среди них:

  • фенилкетонурия, связанная с дефицитом дигидроптеридинредуктазы;
  • фенилкетонурия, вызванная дефицитом дигидробиоптеринсинтетазы;
  • фенилкетонурия, связанная с дефицитом гуанозинтрифосфатциклогидролазы.

ЭТИОЛОГИЯ

Патология связана с генетически детерминированным дефицитом ферментов, участвующих в обмене тетрагидробиоптерина: дигидроптеридинредуктазы (локализация гена QDPR ― 4p15.31), дигидробиоптеринсинтетазы (локализация гена PTS ― 11q22.3–q23.3) и гуанозинтрифосфатциклогидролазы (локализация гена GCH1 ― 14q22.1–q22.2). Тип наследования ― аутосомно-рецессивный.

ПАТОГЕНЕЗ

В патогенезе ключевую роль играет недостаточность тетрагидробиоптерина вследствие нарушения его синтеза или реактивации. Тетрагидробиоптерин служит кофактором гидроксилирования фенилаланина, тирозина и триптофана. Дефицит кофактора ведёт к метаболическим блокам на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также синтеза предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда ― L-дофы и 5-окситриптофана. Помимо этого развивается недостаточность фолатов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА


Заболевание характеризуется ранней манифестацией. Нередко дети рождаются с низкой массой тела. Первые признаки нарушения развития обнаруживаются уже с первых недель жизни и становятся отчётливыми с возраста 4 мес. Для больных характерны: микроцефалия, симптоматическая эпилепсия, повышенная раздражительность или сонливость, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез, хореиформные движения, нарушение походки, расстройства глотания, гиперсаливация, эпизоды гипертермии. Течение болезни прогрессирующее, нередко приводящее к смерти в возрасте 2–3 лет.

ДИАГНОСТИКА

Уровень фенилаланина в крови, как правило, резко увеличен, превышает 1200 мкмоль/л (норма 60–120 мкмоль/л). Реже встречаются варианты заболевания (периферический тип недостаточности тетрагидробиоптерина), характеризующиеся умеренной гиперфенилаланинемией. В моче больных определяют массивную экскрецию неактивных форм дигидробиоптерина и биоптерина, что служит одним из критериев диагностики. Большую диагностическую ценность имеет нагрузочный тест с тетрагидробиоптерином: через 4–6 ч после однократного приёма тетрагидробиоптерина в дозе 7,5 мг/кг внутрь происходит резкое снижение и нормализация уровня фенилаланина в крови с одновременным повышением уровня тирозина. Для окончательного подтверждения диагноза требуется определение активности ферментов дигидроптеридинредуктазы, дигидробиоптеринсинтетазы, гуанозинтрифосфатциклогидролазы в фибробластах, лейкоцитах или эритроцитах и молекулярно-генетическое исследование.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Заболевание дифференцируют от фенилкетонурии, связанной с дефектом фермента фенилаланингидроксилазы, на основании высокой экскреции с мочой дигидробиоптерина и биоптерина, а также положительной реакции в виде снижения уровня фенилаланина в крови на приём тетрагидробиоптерина внутрь. Дополнительным критерием дифференциальной диагностики служит неэффективность изолированной диетотерапии.

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

Фенилкетонурия, обусловленная дефектом дигидроптеридинредуктазы (QDPR, GLY23ASP); симптоматическая эпилепсия, задержка психомоторного развития.

ЛЕЧЕНИЕ

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Больные получают диетотерапию с ограничением фенилаланина и белка натуральных продуктов. Коррекцию содержания белка в пищевом рационе осуществляют назначением специального полусинтетического продукта, используемого для диетотерапии больных классической фенилкетонурией.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

В комплекс лечения входят тетрагидробиоптерин℘ в дозе 10–20 мг/кг в сутки, леводопа в дозе 10–15 мг/кг в сутки (в сочетании с карбидопой 1–1,5 мг/кг в сутки) и 5-окситриптофан℘ в дозе 10 мг/кг в сутки. При фенилкетонурии, обусловленной недостаточностью дигидроптеридинредуктазы, дополнительно назначают 5-формилтетрагидрофолат℘ в дозе 25 мг/сут.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

Больных должены наблюдать педиатр, генетик, невропатолог, диетолог.

ПРОГНОЗ

Рано начатое комплексное лечение позволяет остановить прогрессирование болезни и добиться достаточно благоприятного развития детей. Однако могут наблюдаться умеренное снижение познавательных способностей, мышечная дистония, нарушение походки.

ДОБАВИТЬ ОТЗЫВ