Клиническая фармакология у детей — Медицинский журнал
Медицина как призвание

Клиническая фармакология у детей

Клиническая фармакология

Клиническая фармакология

Медикаментозная терапия занимает одно из основных звеньев в практике врача-педиатра. При выборе между медикаментозными и не медикаментозными методами лечения участковый педиатр решает в пользу лекарственных средств. В то же время применяют их чаще всего шаблонно, без учета фармакодинамики, фармакокинетики и совместимости в организме ребенка.

Важно отметить также, что постоянно увеличивается число лекарственных препаратов, применяемых в клинике детских болезней, причем новых, без должной клинической апробации, без учета индивидуальной эффективности.

В то же время на страницах медицинской периодической печати вопросам лечения больных детей- самому сложному разделу педиатрии- отводится довольно скромное место. Особенно мало сообщений в тактике применения лекарственных препаратов. Между тем неверная тактика медикаментозного лечения может иметь довольно пагубные последствия. Речь идет о побочном действии лекарств, которое по данным ВОЗ в 2,5-5% случаев являются причиной госпитализации больных. В некоторых странах до 20% бюджета расходуется на купирование нежелательных эффектов лекарственных средств.

Исходя из вышеперечисленного, значимость адекватного медикаментозного лечения не требует специальной аргументации, вопросы рационального применения лекарств в педиатрической клинике являются актуальными.

Клиническая фармакология – наука, изучающая влияние лекарственных средств на организм здорового и больного человека, а также методы контроля терапевтической эффективности и безопасности использования их у конкретного пациента.

Фармакокинетика – всасывание, распределение, метаболизм и экскреция лекарственных средств в организме ребенка.

Фармакодинамика – механизмы и эффекты действия лекарственного средства на организм пациента.

Фармакогенетика изучает генетические основы реакции организма на лекарственное средство.

В клинической фармакологии есть понятие «терапевтический коридор» лекарственного средства. На фармакокинетику и фармакокинетические показатели ЛС влияет скорость поступления ЛС в организм, которая напрямую зависит от способа их введения. 

Особенности фармакокинетики у детей.

1. Интенсивное всасывание лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта. Это связано, во-первых, с анатомо-физиологическими особенностями слизистой оболочки, которая тонка, нежна и содержит больше кровеносных и лимфатических сосудов.

Во-вторых, большими размерами промежутков между клетками эпителия слизистой оболочки кишечника, через которые легко проникают крупно-молекулярные препараты и вещества белковой природы.

2. Менее прочная связь медикаментов с белками плазмы. Это обусловлено тем, что у детей грудного возраста, особенно у новорожденных, в плазме крови значительно меньше белков, поэтому связанная фракция лекарств у них всегда меньше, чем у взрослых. Это приводит к увеличению свободной фракции препарата и к возникновению побочных и токсических эффектов от обычных терапевтических доз.

3. Большая проницаемость гистогематических барьеров. Поэтому многие лекарственные вещества, даже плохо растворимые в липидах, значительно легче и скорее, чем у взрослых, проникают в ткани, в том числе и в мозговую ткань. Это обстоятельство требует осторожности при использовании у детей лекарств, способных угнетать ЦНС.

4. Сниженная детоксирующая функция печени при первичной и окончательной инактивации лекарств. Это вызвано: во-первых меньшей активностью микросомальных ферментов, что замедляет окисление экзогенных химических препаратов; во-вторых- недостаточной активностью глюкуронидазной системы. Последнее обуславливает то, что печень ребенка в меньшей степени метаболизирует лекарственные вещества.

5. Низкий уровень клубочковой фильтрации и активной секреции в канальцах почек. Необходимо подчеркнуть, что у детей, особенно новорожденных, уровень клубочковой фильтрации и активной секреции ниже, чем у старших детей или взрослых. Поскольку канальцевая секреция  процесс активный, требующий затрат энергии, то любая гипоксия, нарушения обмена, кровообращения, дыхания немедленно угнетают его, задерживая выведения лекарственных веществ. В связи с этим лекарства, удаляющиеся из организма с помощью канальцевой секреции, выводятся еще медленнее. 

Способы введения лекарств в организм.

Орально назначаемые ЛС проходят ряд физиологических преград, прежде чем они попадут в системный кровоток и начнут оказывать свое действие. Большинство ЛС адсорбируются из ЖКТ путем пассивной диффузии, некоторые – активным транспортом. Факторы влияющие на всасывание в ЖКТ:

1. PH желудочного сока и 12-перстной кишки. При рождении ребенка желудочная pH ближе к нейтральной. В первые 10 дней отмечается самая высокая концентрация соляной кислоты, а после 10-го дня жизни концентрация ее постепенно уменьшается в пересчете на 1 кг массы, достигает нижней границы показателей взрослого к 3 месяцам жизни. PH ЖКТ влияет на ионизацию и растворимость лекарственных средств. При снижении pH лучше всасываются слабые кислоты, а при повышении – слабые основания.

2. Длительность пребывания пищи в желудке и кишечнике. Степень опорожнения желудка — веский показатель, влияющий на всасывание ЛС в тонком кишечнике. Активность опорожнения желудка зависят от возраста и типа вскармливания. Скорость опорожнения у новорожденных значительно ниже по сравнению со взрослыми. Время нахождения пищи в кишечнике у маленьких детей короче, что позволяет предполагать неполное всасывание ЛС из кишечника.

3. Содержание жирных кислот. Снижение их синтеза уменьшает всасывание жирорастворимых лекарственных средств.

4. Различные заболевания. Всасывание уменьшается при пилоростенозе, гипотиреозе, сердечной недостаточности, синдроме мальабсорбции и др.

5. Физико-химические свойства лекарств.

Влияние кишечной флоры на всасывание и метаболизм ЛС у детей, к сожалению, на сегодня не изучены.

При внутримышечном введении ЛС на скорость и степень всасывания влияют:

1. Мышечная масса ребенка;

2. Скорость кровотока в месте введения;

3. Липофильность лекарственного средства;

4. Водорастворимость лекарства.

Лучшая биодоступность у лекарств, которые вводят небольшом инъекционном  объеме, имеют низкую молекулярную массу, небольшую степень связывания с белками и когда молекула их не ионизирована.

Возрастная фариакокинетика чрезкожного введения ЛС у детей остается слабо изученной. Чрезкожное всасывание прямо пропорционально гидрофильности кожи и обратно пропорционально толщине зернистого слоя. У новорожденных зернистый слой развит слабо по сравнению со взрослыми. Площадь кожных покровов у детей по отношению к массе тела больше, чем у взрослых. Указанные факты способствуют лучшему всасыванию ЛС через кожу у детей.

Клиническая фармакология доказала эффективность и биодоступность многих ЛС в виде ректальных форм. Ректальная полость может служить альтернативным путем введения ЛС при рвоте, тошноте, при крайне тяжелых состояниях ребенка, при отсутствии их оральных форм. Достоинства применения ректальных форм у детей:

1. Вследствие анатомических особенностей лекарства не подвергаются пресистемному метаболизму в печени;

2. Отсутствие болезненных ощущении;

3. Отсутствие влияния пищи и пищеварительных ферментов;

4. Нет раздражающего действия на слизистые оболочки рта, желудка,12-перстной кишки, тонкой кишки;

5. Устраняется вероятность попадания таблетированных форм в дыхательные пути;

6. Ректальные препараты не нуждаются в коррегировании  неприятного запаха и вкуса;

7. Простота применения.

Фармакокинетические исследования диазепама и теофиллина у детей при ректальном их применении показали, что их использование предпочтительнее, чем оральное назначение.

Эндотрахеальное введение ЛС при некоторых патологических состояниях хорошо себя оправдывает. На проникновение препаратов через гемато — бронхиальный барьер влияет:

1. Физико-химическая структура лекарств;

2. Механизм эндотрахеального введения;

3. Факторы самого пациента (функция легких, патология легких, мукоцилиарный клиренс, функция альвеолярных макрофагов и др.)

Эндотрахеальное введение ЛС, особенно антибиотиков, рекомендуется при лечении тяжелых легочных инфекций, когда в/в и в/м введение недостаточно эффективно.

Фармакокинетика  и фармакодинамика при интравентрикулярном, эпидуральном и интратекальном  введении лекарственных средств в педиатрии продолжает изучаться.

На распределение ЛС в организме влияют возраст – зависимые факторы. Наиболее значимые из них следующие:

1. Объем внеклеточной жидкости. У детей имеет место относительное преобладание внеклеточной жидкости, которое постоянно меняется в процессе роста ребенка. Эту особенность необходимо учитывать, т.к. она влияет на концентрацию ЛС в сыворотке крови. У  новорожденных объем внеклеточной жидкости составляет 40%. К году он уменьшается до 25% от массы тела, а возрасте 12 – 14 лет составляет 17%.

2. Количество жиров и мышечной ткани.

3. Содержание белка в сыворотке крови, его связывающая способность, а также концентрация различных эндогенных продуктов, способных вытеснять препарат из его связи с белком. Факторами, влияющими на связывание ЛС с белком, являются:

1. Концентрация общего белка;

2. Альбумин плазмы;

3. Фетальный альбумин;

4. Глобулин плазмы;

5. pH крови;

6. α–кислый протеид;

7. Свободные жирные кислоты;

8. Неконъюгированный билирубин.

Связывающая способность белков у  новорожденных и детей раннего возраста снижена по сравнению со взрослыми, что способствует более высокой концентрации свободных ЛС в сыворотке крови.

Качественные и количественные особенности реакции детского организма на лекарство по сравнению со взрослыми людьми обусловлены неустойчивым его гомеостазом, что и способствует особенностям фармакокинетики у детей, на которых мы сейчас с вами и остановимся.

Медикаментозная несовместимость.

В этом разделе лекции мне хотелось бы обратить ваше внимание на виды медикаментозной несовместимости, разобрать вопросы механизма фармакологического взаимодействия или интеракции.

Больному ребенку нередко назначают не одно, а несколько препаратов, полагая, что и в комбинации с другими медикаментами лекарственное вещество дает такой же эффект, что и введенное самостоятельно. На самом же деле лекарственное вещество  способно влиять на фармакокинетику и фармакодинамику других препаратов, вмешиваться в биохимические процессы, лежащих в основе их фармакологического действия., а также привести к их инактивации.

. При одновременном применении 3-х медикаментов риск развития побочных эффектов, обусловленных их интеракцией( взаимодействием) составляет 18%, а при использовании 5-6 препаратов возрастает до 81%. При этом указывается на разные виды медикаментозной несовместимости:

1. Фармакологическую

-фармакодинамическую

-фармакокинетическую

2. Химическую 

Механизмы фармакологической несовместимости могут быть различными.

Во-первых, это возможно за счет нарушения всасывания из желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что у детей энтеральный путь введения лекарственных средств является одним из основных, а ЖКТ может быть при этом своеобразным плацдармом для взаимодействия различных препаратов. Одно лекарственное вещество может нарушить всасывание другого, меняя величину кислотности желудочного сока, скорость опорожнения желудка, кровоснабжение оболочки кишечника, ее проницаемость, интенсивность активного транспорта через нее, образуя нерастворимые и не всасывающиеся комплексы. Например: щелочные вещества и антациды усиливают всасывание в желудке большинства алкалоидов и слабых оснований, а всасывание кислых веществ( сульфаниламидов, салицилатов, нитрофуранов, налидиксовой кислоты) снижают. Антациды, содержащие магний и алюминий, могут связывать дигоксин, тетрациклины, нарушая их всасывание.

Поэтому заведомо нерационально сочетание сердечных гликозидов per os с адсорбентами (таннин, белая глина), антацидами (альмогель) так как последние значительно снижают терапевтический эффект за счет снижения всасывания гликозидов в кишечнике. Иллюстрацией к этому служит клинический пример:

«из анамнеза истории болезни известно, что ребенку 6 мес., по поводу ВПС с НК назначался дигоксин внутрь в среднебыстром темпе насыщения ( за 3 дня ). Дигоксин давался 3 раза в день. На 2-ой день уменьшилась тахикардия с 140 ударов в минуту до 120. На 3-й день по поводу диспепсических явлений ребенок получил белую глину и интестопан трижды в день и кривая пульса сразу «поползла» вверх- ЧСС 140-150 ударов в минуту, т.е. сразу упал эффект насыщения. Возник вопрос или увеличить дозу гликозидов, либо признать их неэффективными и поменять препарат кардиотонического действия. Врач поступил «стихийно», но правильно- перевел ребенка на 2-х кратное введение дигоксина( в поддерживающей дозе), а белая глина давалась вне приема гликозида.» При этом дигоксин успевал всасываться из кишечника, не адсорбируясь белой глиной и оказывая необходимый эффект. Интестопан в этой ситуации так же не способствует  усвоению дигоксина, поскольку подавляет собственную флору и нарушает пристеночное всасывание. Большую пользу в этой ситуации оказали бы эубиотики (бифидумбактерин, коли- и лактобактерин).

Таким образом, в подобной ситуации врачу надо сменить ритм приема лекарственного средства, т.е. давать гликозиды и адсорбенты в разное время. В случае, если возникают диспепсические явления на прием сердечных гликозидов необходимо подключать адсорбенты, но давать их с интервалом в 4-5 часов после приема гликозидов, чтобы они успели всосаться в ЖКТ.

Фармакологическая несовместимость может быть обусловлена нарушением всасывания из-за образования нерастворимых комплексов. Так, в частности, есть указания на то ,что в желудке тетрациклин образует не растворимые комплексы с препаратами кальция, железа, алюминия, магния. Следовательно одновременный прием внутрь этих средств если и не вызовет каких-либо выраженных побочных эффектов, то во всяком случае будет не эффективным. Недооценка указанных фактов приводит нередко к тому, что детям с заболеваниями ЖКТ одновременно назначают внутрь препараты тетрациклинового ряда, глюконат кальция, ферроплекс, окись магния, альмагель.

Изменение кишечной флоры так же имеет большое значение для эффективности перорального лечения различными средствами. Есть публикации о том, что антибиотики, изменяющие бактериальную флору кишечника, подавляют синтез витаминов, особенно витамина К и этим усиливают эффект антикоагулянтов (дикумарин), приводя иногда к вызванным геморрагическим явлениям.

Второй механизм фармакологической не совместимости обусловлен вытеснением из соеденения с белками плазмы одного лекарственного вещества другим.

Известно, что особо легко соединяются с белками плазмы — альбуминами саллицилаты и сульфаниламиды.поэтому они довольно интенсивно вытесняют другие связанные с белками плазмы вещества, увеличивая их свободную фракцию, и тем самым усиливая их эффект. Так на фоне салициловой кислоты прием антидиабетических препаратов в их обычной дозы может привести к гипогликемии.

Третий механизм фармакологической несовместимости обусловлен взаимодействием лекарственных препаратов на уровне их биотрансформации в печени. Существует группа препаратов усиливающих функцию лизосомальных ферментов в печени, что обуславливает снижение терапевтического эффекта. К ним относятся: 1).барбитураты; 2).транквилизаторы; 3).реопирин; 4).эуфиллин(теофиллин); 5).кортикостероиды. подтверждением сказанному являются клинические наблюдения показывающие, что длительный прием кортикостероидов, фенобарбитала, бутадиона ускоряют инактивацию в печени ряда лекарственных веществ( дигоксина, витамина Д) и этим снижают их эффективность.

Напротив имеется ряд веществ снижающих функцию лизосомальных ферментов печени, что в свою очередь способствует задержке препаратов в организме и усилению их эффекта. Такими веществами являются: эритромицин, аминазин, индометацин, тетрациклин, левомицетин. Памятуя об этом, необходимо обратить ваше внимание на то, что у больных с атопической формой бронхиальной астмы в приступном периоде нельзя назначать эритромицин параллельно с эуфиллином. Биотрансформация обоих препаратов осуществляется в печени, где они конкурируют за место в ферментном комплексе, что ведет к эуфиллиновой интоксикации, особенно у девочек, у которых элиминация эуфиллина несколько замедленна.

Четвертый механизм фармакологической несовместимости – вмешательство одного вещества в метаболизм другого. Один препарат может способствовать или препятствовать метаболизму, в том числе и инактивации другого, и этим усиливать или ослаблять эффект вещества. Примером явления синергизма при сочетанном применении медикаментов служат следующие варианты:

1. Салицилаты повышают эффективность пенициллина, сульфаниламидных препаратов.

2. Левомицетин удлиняет эффекты действия барбитуратов, антикоагулянтов.

Но следует отметить, что чаще вмешательство лекарственного вещества в механизм действия другого препарата  ведет к нежелательному эффекту. Например, препараты кальция, ксантины усиливают терапевтическое и токсическое действие сердечных гликозидов. Снотворные усиливают эффект транквилизаторов( диазепама). Аналептики на фоне аминазина легче вызывают судороги, так как последние снижают судорожный порог. Резерпин способствует возникновению нарушения ритма сердечной деятельности на фоне приема сердечных гликозидов.

Пятый механизм фармакологической несовместимости – изменение скорости экскреции препарата почками. Во-первых, изменение PH-мочи щелочными или кислыми веществами немедленно сказывается на выведении препаратов. Во-вторых вмешательство мочегонных средств в функцию почек может нарушить выведение ряда веществ с мочой. Доказано, что диуретики( лазикс, фуросемид) нарушают выведение некоторых антибиотиков, особенно аминогликозидных: мономицина, канамицина, гентамицинов, а так же цефалоспоринов. В результате усиливается ототоксический эффект названных препаратов.

Вам также хорошо известно, что при одновременном назначении сердечных гликозидов с мочегонными выводящими калий ( лазикс) необходимо проводить коррекцию электролитного баланса, так как гипокалийемия способствует увеличению чувствительности организма к сердечным гликозидам, а это, в свою очередь, обуславливает появление токсического эффекта. Эта же группа мочегонных средств усиливает выведение из организма противовоспалительных препаратов. Поэтому мы заведомо снижаем терапевтический эффект при сочетании НПВС и мочегонных.

Общеизвестным является тот факт, что низкомолекулярные плазмозаменители, такие как гемодез, реополиглюкин усиливают выведение из организма не только токсинов, но и лекарственных средств, точкой приложения метаболизма которых являются почки. Об этом надо помнить врачу при проведении лекарственной терапии. Это заставляет подбирать дозу препарата с учетом усиленного его выведения или назначить их в разные временные промежутки.

И так, изложенное выше, раскрыло механизмы фармакологического взаимодействия лекарственных средств.

А сейчас мы поговорим с Вами о химической несовместимости. 

Химическая несовместимость лекарственных препаратов.

Лекарства-химические вещества; они могут вступать во взаимодействие друг с другом, при этом иногда нарушается их структура и активность. В этом случае одно вещество изменяет структуру другого. Это приводит к инактивации и отсутствию эффекта, или оказывает даже не желательное действие.

В частности химическая несовместимость, наступающая еще до введения лекарственных смесей в организм, может иметь место во время инфузионной терапии, при которой в одной капельной установке (шприце) содержится много медикаментов. Убедительно доказано, что сочетание 2-х препаратов может вызвать непредсказуемый эффект, а 3 препарата дают парадоксальный эффект.

Хорошо известно, что довольно часто у больных с бронхолегочной  патологией практикуется назначение смеси, состоящей из глюкозы, коргликона, аскорбиновой кислоты, витамина В1( или кокарбоксилазы), эуфиллина и т.д.

Знание элементов фармакокинетики этих препаратов позволило бы избежать не только бесполезности этого назначения, но и осложнений от аллергического воздействия метаболитов на организм.

Витамины группы В имеют слабощелочную реакцию, аскорбиновая кислота и 10% раствор глюкозы имеют кислую реакцию (PH=4.0-5.0).

При их сочетании происходит разложение витаминов и усиление аллергизирующего эффекта продуктов обмена витамина В1. Раствор коргликона(или строфантина) инактивируется в кислых растворах, особенно в концентрированных растворах глюкозы из-за разрушения лактанового кольца гликозидов. Необходимо так же помнить, что сердечные гликозиды (строфантин, коргликон) химически не совместимы с: адреналином, эфедрином, гепарином, эуфиллином, аскорбиновой кислотой, хлористым кальцием, кофеином, новокаином, обзиданом, фентамином.

Раствор  эуфиллина так же имеет высокое значение PH (10) и является нестабильным в кислой среде.

Поэтому растворы глюкозы не совместимы не только с сердечными гликозидами, но и с эуфиллином. В связи с этим и сердечные гликозиды и эуфиллин должны вводится в физ. растворе.

Сочетание химической и фармакологической несовместимости обусловлено взаимодействием лекарственных веществ на различные рецепторные структуры.

Примером фармакологической  и химической несовместимости является сочетание в одном шприце или капельнице полимедикаментозной терапии.

Поэтому необходимо помнить, что раствор глюкозы несовместим с: новокаином, новокаинамидом, витамином В6, гепарином, папавирином, атропином, баралгином, аминазином, сердечными гликозидами, эуфиллином.

Димедрол несовместим  (химически и фармакологически) с: анальгином, амидопирином, гепарином, седуксеном, лазиксом, гидрокортизоном.

Пенициллин инактивируется в 5% растворе глюкозы добавлением гидрокарбоната натрия.

Гепарин образует с аминогликозидными антибиотиками( гентамицин, мономицин) не растворимые комплексы, клинически менее активные.

Необходимо особенно подчеркнуть, что практически каждое лекарственное вещество может вмешаться в кинетику другого и изменить его эффективность.

В медицинской практике используется огромное количество лекарственных препаратов, а теоретически возможно бесчисленное количество их комбинаций.

Исследовать результаты действия этих комбинаций невозможно( изучены последствия комбинирования лишь некоторых веществ). Как ориентироваться практическому врачу? На сегодняшний день существуют справочные таблицы совместимости лекарственных средств, разработанные Кудриным. Кроме того, в Иваново,  на базе областного вычислительного центра в помощь практическому врачу готовится программа совместимости лекарственных препаратов на ЭВМ.

В память компьютера закладывается вся информация о совместимости лекарственных форм. Врачу на дисплее выдается справка на его запрос. Но это дело будущего, а в повседневной практической работе врача -педиатра  во избежание возникновения нежелательного действия комбинации лекарственных веществ необходимо следовать достаточно простым и приемлемым требованиям рациональной фармакотерапии.

Требования рациональной фармакотерапии.

  1. Избегать одновременного введения нескольких препаратов.
  2. Соблюдать правила сочетания препаратов с учетом PH.
  3. Не смешивать лекарственные вещества, обладающие кислой и щелочной реакцией.
  4. В истории развития ребенка обязательно отражать фармакоанамнез.
  5. Вести тщательный учет лекарственной терапии с указанием дозы и путей введения.

Таким образом , проблема взаимодействия препаратов имеет клиническое, а не только теоретическое значение, поскольку чем больше лекарств получает ребенок, тем более непредсказуем результат их взаимодействия. Сообщается о том, что более чем в 20% случаев лекарственные осложнения обусловлены не совместимостью медикаментозных препаратов.

Одной из наиболее существенных причин возникновения осложнений медикаментозной терапии является полипрагмазия-одновременное неоправданное назначение больному большого количества лекарственных препаратов или лечебных процедур.

Анализ историй болезни детей указывает, что подобное явление в практике детского врача встречается нередко. Вред, наносимый полипрагмазией, особенно очевиден у детей. Полипрагмазию в лечении часто пытаются объяснить тяжестью состояния больного ребенка. Вызывает удивление многообразие лекарственных средств при таких заболевания, когда каждое новое назначение несет не только возможность токсического эффекта, но и риск летального исхода. Клинической иллюстрацией сказанному является анализ истории болезни больного, 5 лет, с токсическим гепатитом. Ребенок одновременно получил 13 препаратов, из них гепатотоксичным действием обладали нистатин, декарис. Больной получил сразу 3 препарата из групп гепатопротекторов ( эссенциале, сирепар, липоевая кислота), что является чрезмерно нагрузочной терапией.

Несмотря на внутривенное введение эссенциале, содержащего, как известно, комплекс витаминов группы В и фосфолипиды, одновременно были назначены витамины В1, В2,В6,В12.

Такой стимулирующий удар не под силу страдающему гепатитом.

Не смотря на массивную фармакотерапию или благодаря ей часто не удается добиться существенного терапевтического эффекта.

Иллюстрацией сказанному является пример: ребенок 6мес., при сепсисе и тяжелом аллергозе получал в сутки 17 лекарственных препаратов, из них с целью десинсибилизации одновременно вводились глюкокортикоиды, пипольфен, тавегил, задитен, глюконат кальция. Вероятно врач руководствовался принципом « больше лекарств-больше эффект», тогда как представить взаимодействие даже половины этих препаратов в аллергически измененном организме не представляется возможным.

Значительное количество ЛС, используемых в педиатрической практике, официально либо не разрешены к применению у детей, либо используются не в соответствии с указаниями инструкции по применению. Частота нерегламентированных назначений составляет около 50% при лечении ребенка в стационаре и более 10% — в амбулаторных условиях. Классификация назначений ЛС не в соответствии с инструкцией по их применению:

  1. использование противопоказанного препарата;
  2. назначение ЛС по новым, незарегистрированным показаниям;
  3. использование в дозах, отличных от указанных в инструкции;
  4. использование у детей в возрасте официально не разрешенном в инструкции;
  5. назначение неблагоприятных лекарственных комбинаций;
  6. выбор неоговоренного в инструкции пути введения.

Назначение вышеуказанных препаратов всегда создает перед клиницистом – педиатром этическую проблему: на одной чаше весов – желание достичь положительного эффекта, на другой – отсутствие опыта применения препарата и разрешения регуляторных органов на применение медикамента в педиатрии.

Важно, что только малая часть (10%) появляющихся на рынке новых ЛС сразу разрешены к использованию у детей, вследствие чего 22% маленьких пациентов получают лечение новым ЛС, срок нахождения которого на фармацевтическом рынке не превышает 5 лет.

Из всего выше сказанного следует очевидный вывод: в повседневной врачебной практике не должно быть экспериментов. Изучение новых дозовых режимов, длительности курсов лечения, путей введении – это удел клинических исследований. Рутинное медикаментозное лечение должно проводиться в строгом соответствии с требованиями клинико – фармакологических статей. Только таким образом мы сможем повысить эффективность и безопасность проводимой пациентам фармакотерапии.

Нежелательные эффекты лекарственных средств в клинике.

Развитие у больных нежелательных эффектов лекарственных средств является одной из самых значительных общемедицинских проблем. Это хорошо видно на примере стран, где имеется четко налаженная служба учета и обработки сведений о нежелательных эффектах. Например, в США нежелательные эффекты  лекарственных средств – четвертая по частоте причина смертности. Ежегодно  в США от различных нежелательных эффектов лекарственных средств погибают 106 тыс. человек (для сравнения – ежегодная смертность от инсульта составляет примерно 150 тыс., а от болезней легких – 101 тыс.).

Согласно определению ВОЗ под побочным (нежелательным) эффектом понимают «любой непреднамеренный эффект лекарственного средства, который развивается при использовании его у человека в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическими свойствами».

Следует различать понятие побочный эффект и неблагоприятная реакция, под которой понимают вредную и непредвиденную реакцию на лекарственное средство, наблюдающуюся у человека при его использовании в терапевтических дозах с целью профилактики, диагностики, лечения или изменения физиологической функции.

Различие понятий заключается в том, что возникновение побочного эффекта связано с фармакологическими свойствами препарата, тогда как неблагоприятная реакция не зависит от его фармакологических свойств.

В Великобритании общая распространенность нежелательных эффектов лекарственных средств составляет 6,5% (в 2003-2004г).

Наиболее часто регистрировались нежелательные эффекты таких препаратов: аспирин (в больших дозах), диуретики, варфарин, НПВС, ингибиторы АПФ, антидепресанты, бета-адреноблокаторы, опиоиды, дигоксин, преднизолон и др.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные эффекты лекарств:

I. Системные реакции:

n  Анафилаксия: бета-лактамные антибиотики, вакцины, местные анестетики.

n  Анафилактоидная реакция: рентгеноконтрастные препараты, НПВС, опиоиды, полимиксин В, декстраны.

n  Лекарственная лихорадка: амфотерицин В, сульфаниламиды, бета-лактамные антибиотики, метилдофа, хлорпромазин, противосудорожные препараты.

n  Сывороточная болезнь: белковые препараты, аллопуринол, тиазиды, пиразолоны, фенитоин.

II. Кожные проявления:

n  Кореподобная сыпь: сульфаниламиды, бета-лактамные антибиотики, барбитураты, противотуберкулезные средства, противосудорожные препараты, гуанидин.

n  Крапивница/отек Квинке: бета-лактамные антибиотики, вакцины, местные анестетики, опиоиды. Ограниченный отек Квинке – ингибиторы АПФ.

n  Фотосенсибилизация: гризеофульвин, фторхинолоны, фенотиазины, тетрациклины, сульфаниламиды, хлорпромазин.

n  Контактный дерматит: местные анестетики, неомицин, препараты ртути, антигистаминные препараты.

III. Поражение печени:

n  Холестаз: макролиды, фенотиазины, имипрамин.

n  Гепатотоксичность: галотан, изониозид, метилдофа, гуанидин, фенитоин.

IV. Поражение почек:

n  Гломерулонефрит: препараты золота, каптоприл, НПВС, пеницилламин, пробенецид, противосудорожные препараты.

n  Острый интерстициальный нефрит: бета-лактамные антибиотики, рифампицин, НПВС, сульфаниламиды, каптоприл, аллопуринол.

V. Поражение органов дыхания:

n  Ринит: резерпин, гидролазин, блокаторы α-адренорецепторов, антихолинэстеразные препараты, препараты йода, леводопа.

n  Бронхиальная астма: бета-лактамные антибиотики, НПВС, бета-адреноблокаторы.

n  Кашель: ингибиторы АПФ (главным образом каптоприл, эналаприл).

n  Эозинофильные инфильтраты в легких: метотрексат, НПВС, сульфаниламиды, изониозид, тетрациклины.

n  Фиброз легких: противоопухолевые препараты.

VI. Поражение клеток крови и органов кроветворения:

n  Эозинофилия: препараты золота, аллопуринол, аспирин, ампициллин, трициклические антидепресанты, карбамазепин, препараты наперстянки.

n  Тромбоцитопения: препараты золота, гепарин, сульфаниламиды, гуанидин, лейкеран.


n  Гемолитическая анемия: пенициллины, цисплатин, сульфаниламиды, хлорпромазин, новокаинамид, метилдофа.

VII. Поражение ЦНС:

n  Инсульт: пероральные контрацептивы.

n  Глухота: аминогликозиды, фуросемид, аспирин, блеомицин.

n  Неврит зрительного нерва: этамбутол, изониазид, аминосалициловая кислота.

Наиболее часто нежелательные реакции на лекарственные средства встречаются в группах риска у пациентов:

n  Страдающих патологией печени;

n  Страдающих патологией почек;

n  Одновременно принимающих несколько лекарственных средств;

n  принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим коридором.

Терапевтический коридор – это диапазон концентрации лекарственного вещества, при котором наблюдается клинический эффект без побочных осложнений. Эффективные концентрации ЛС у детей и взрослых могут существенно различаться.

Жаропонижающая терапия.

«Дежурными» средствами считаются многие противовоспалительные препараты, которыми пользуются врачи в случае повышения температуры у больного.

Назначение анальгина, фенацетина, аспирина можно поставить на 2-ое место по частоте после витаминов.

К сожалению, далеко не всегда учитывается причина лихорадки. Нередко при гнойном процессе применение «литических смесей» нивелирует температурную реакцию, успокаивает врача и приводит к распространению бактериального процесса.

Необходимо помнить, что стойкая лихорадка при бактериальных инфекциях свидетельствует о неэффективности антибактериальной терапии и требует изменения тактики лечения.

Кроме того, температурная реакция- это защитная реакция организма, улучшающая интерферонообразование, активизирующая фагоцитоз, и снижение температуры допустимо лишь при синдроме гипертермии( выше 38,5 градусов) или у детей с риском фибрильных судорог.

По силе жаропонижающего действия у детей НПВС можно расположить следующим образом:

индометацин→ анальгин=амидопирин→мефенамовая кислота=напроксен→парацетамол=ацетилсалициловая кислота.

Знание фармакодинамики жаропонижающих средств поможет избежать таких осложнений.. 

Нежелательные эффекты НПВС.

  1. ульцерогенное действие на слизистую ЖКТ НПВС оказывают при приеме внутрь за счет угнетения выработки простагландинов в слизистой желудка, где они являются трофическими гормонами. Язвенное поражение ЖКТ наиболее выражено при приеме салицилатов, бутадиона, индометацина. Напротив,у парацетамола нет ульцерогенного побочного эффекта, что необходимо учитывать врачу. Для уменьшения ульцерогенного действия все НПВС за исключением производных пиразолона (амидопирин, анальгин- они лучше всасываются при приеме до еды) применяются на высоте кислотности желудочной сикреции, т.е. после еды, улучшает всасывание НПВС в желудке прием внутрь аскарбиновой кислоты, нельзя назначать салицилаты с препаратами повреждающими слизистую ЖКТ.
  2. антикоагулянтное действие — реализуется путем игибирования ферментов тромбоцитов, что обусловливает опасность развития кравотечений. Максимум этого побочного эффекта приходится на салицилаты. Нельзя сочетать с антикоагулянтами.
  3. снижение диуреза — обусловлено тем, что НПВС уменьшают фильтрацию и кровоток в почках, замедляют реабсорбцию натрия и воды. В больших дозах НПВС нивелируют даже мочегонное действие фуросемида. Более выражено снижение диуреза под действием НПВС у больных с почечной патологией, сердечной недостаточностью, СКВ. Особенно этот побочный эффект выражен при приеме анальгина и амидопирина. Оба препарата уменьшают диурез, задерживая не только выведение воды, но и токсинов. Поэтому при токсикозах инфекционного происхождения, сопровождающихся гипертермией, эти препараты лучше не назначать.
  4. применение НПВС способно вызывать бронхоспазм («аспириновая астма»), в результате угнетения синтеза простогландина Е1, являющегося бронходилятатором. «Аспириновая астма» — возникновение бронхоспазма в ответ на применение аспирина, амидопирина, индомитацина и других анальгетиков, которые являются блокаторами синтеза ПГ. Необходимо также помнить, что некоторые НПВС (амидопирин, фенацетин) входят в состав комплексных препаратов ( теофедрин ), применяемых в терапии бронхиальной астмы. Надо учитывать, что у детей с аспириновой астмой анальгетики могут усугубить синдром бронхиальной обструкции, особенно при указании в анамнезе на непереносимость препаратов этой группы  у близких родственников.
  5. угнетения ростков кроветворения возможно при длительном применении амидопирина. Это выражается в лейкопении, агранулоцитозе. это требует постоянного контроля крови. При снижении числа нейтрофилов препарат следует отменить.
  6. при применении амидопирина могут развиться клонико-тонические судороги (особенно у детей до 1 года ), падение АД, отек легких.

Кроме того, амидопирин оказывает токсическое действие на паренхиматозные органы, что усугубляет побочное действие нитрофуранов, сульфаниламидов и антибиотиков при их одновременном применении, особенно если они даются внутрь.

Токсичность усугубляется и тем, что уротропин в организме ребенка метаболизируется в формальдегид, который является клеточным ядом. Поэтому в настоящее время амидопирин изъят из реестра лекарственных средств фармакопеи, а в большинстве стран снят с производства, из-за побочных эффектов этого препарата.

  1. тератогенный  эффект НПВС запрещает применение этой группы в 1-й триместр беременности.

Учитывая частоту нежелательных эффектов при применении НПВС препаратом выбора  является парацетамол, который обладает минимальным побочным действием и считается наиболее безвредным.

Парацетамол хорошо всасывается из ЖКТ, подвергается метаболическим превращениям в печени. Совместное применение ацетилсалициловой кислоты и парацетамола дает более длительный жаропонижающий эффект; более того, есть данные, что парацетамол может уменьшать ульцерогенный эффект аспирина. Аскорбиновая кислота снижает токсическое действие парацетамола на печень. Форма выпуска парацетамола порошок и таблетки по 0,2 . Разовая доза-10 мг/кг, дается каждые 4-6 часов.

Для снятия гипертермического синдрома рекомендуется также напроксен( 7,5 мг/кг/сут.), производное пропионовой кислоты, который можно назначать 2 раза в сутки.у него также минимум нежелательных эффектов.

По-прежнему, для экстренной борьбы с высокой температурой используются литические смеси, состоящие из 3 компонентов: десенсибилизирующее, жаропонижающее средство и вазодилататор. 

Примеры литических смесей

 

Состав

Дозы, мг

6мес-1год

2-4года

5-7 лет

8-10 лет

11-14 лет

Р-р пипольфена 2,5%

Р- р папаверина гидрохлорида 2%

Р- р аминазина 2,5%

0,2

0,2

0,2

0,25-0,35

0,25-0,35

0,25-0,35

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

Р-р пипольфена 2,5%

Р- р папаверина гидрохлорида 2%

Р- р альгина50%

0,2

0,2

0,2

0,25-0,35

0,25-0,35

0,25-0,35

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

 

 

Жаропонижающая терапия в практике детского врача

Клинические ситуации, при которых у детей отмечается повышение температуры тела, занимают одно из ведущих мест в практике врача-педиатра. При этом, в зависимости от клинической картины заболевания и анамнестических данных в каждом конкретном случае выбирается индивидуальная тактика терапевтических действий. Решение о необходимости проведения патогенетической и симптоматической антипиретической терапии должно быть основано на единых общепринятых правилах.

Критерии назначения жаропонижающих лекарственных средств при лихорадке у детей (В.К.Таточенко 2000 год с дополнениями Н.А.Коровиной).

Группы детей

Благоприятный тип

«розовая лихорадка»

Неблагоприятный тип

«бледная лихорадка»

Здоровые дети в возрасте старше

2-х месяцев

Более 39,0 — 39,5 ˚С

Более 38,0 ˚С

Дети из групп риска

Более 38,0 – 38,5 ˚С

Более 37,5 ˚С

 

 

 

 

В группу риска по развитию осложнений при лихорадочных состояниях должны быть включены дети:

1. в возрасте до 2-х месяцев жизни при наличии температуры выше 38,0˚С

2. с фебрильными судорогами в анамнезе

3. с заболеваниями ЦНС

4. с хронической патологией органов кровообращения

5. с наследственными метаболическими заболеваниями

В тех случаях, когда клинические и анамнестические данные свидетельствуют о необходимости проведения жаропонижающей терапии нужно руководствоваться рекомендациями специалистов ВОЗ, назначая эффективные и безопасные средства (препараты выбора). Препаратами выбора при лихорадке у детей являются парацетамол и ибуфен (ибупрофен, нурофен).Многочисленные публикации, носящие скорее рекламный характер, подчеркивают более выраженный жаропонижающий эффект того или иного средства по сравнению с парацетамолом. Такая постановка вопроса совершенно не правомочна, так как речь должна идти об эквивалентности доз и соотношении эффективности и безопасности средства. Тем более важно отметить, что обладающие сильным эффектом препараты более токсичны, к тому же нередко вызывают гипотермию с температурой ниже 34,5-35,5 ˚С и состояние близкое к коллаптоидному.

Парацетамол обладает лишь центральным жаропонижающим и умеренным обезболивающим  действием,не влияет на систему гемокоагуляции и, в отличие от НПВС, не вызывает нежелательных реакций со стороны слизистой оболочки желудка. Является препаратом первого выбора.

Ибупрофен обладает, помимо центрального, также периферическим  противовоспалительным действием, однако вызывает значительно больше побочных эффектов ( диспепсия, желудочные кровотечения,снижение почечного кровотока), нежели парацетамол. При этом считается, что ибупрофен может быть применен в качестве стартовой терапии только в тех случаях, когда назначение парацетамола малоэффективно или противопоказано, а так же в случае развития у ребенка инфекций с выраженным воспалительным компонентом. По мнению многих национальных педиатрических обществ ибупрофен рекомендуется применять как жаропонижающее второго ряда. 

Рекомендуемые разовые дозы:

— парацетамола 10-15 мг/кг

-ибупрофена 5-10 мг/кг

При применении детских доз препаратов (суспензии, сиропы) необходимо использовать только мерные ложки, прилагаемые к упаковкам. Это связано с тем, что при использовании домашних мерных ложек, объем которых на 1-2 мл меньше, существенно снижается реальная доза препарата, получаемого ребенком.

Повторное использование препарата возможно не ранее, чем через  4-5 часов после приема первой дозы. Следует особо отметить, что курсовой прием антипиретиков недопустим без серьезного поиска причин лихорадки. Так же не рекомендуется применение жаропонижающих у детей находящихся на антибиотикотерапии, так как это затрудняет оценку эффективности последней.

Средства, не рекомендуемые для применения в качестве жаропонижающей терапии у детей.

Из списка жаропонижающих средств исключены амидопирин, антипирин, фенацетин. Однако в России продолжается применение у детей  свечей Цефекон с амидопирином, применение которых по ясным причинам опасно.

Ацетилсалициловая кислота, так эффективная  и популярная у взрослых при применении у детей больных гриппом, ОРВИ и ветряной оспой способна вызвать синдром Рея – тяжелейшую энцефалопатию с печеночной недостаточностью и летальностью выше 50%, что послужило причиной запрета применения аспирина у детей в возрасте до 15 лет.

Метамизол (анальгин) способен вызывать анафилактический шок, а так же агранулоцитоз (с частотой 1:500000) со смертельным исходом. Еще одной нежелательной реакцией являются коллаптоидные состояния с гипотермией. Все это послужило причиной запрета (Австрия, Норвегия, США), либо ограничения применения в большинстве стран мира.

Назначение анальгина возможно лишь в некоторых ситуациях:

  1. в случае непереносимости препаратов выбора( парацетамол, ибуфен)
  2. в случае невозможности введения препаратов I ряда per os и per rectum.
  3. в случае необходимости парентерального введения жаропонижающего препарата.
  4. при развитии гипертермического синдрома.

Такая необходимость чаще всего возникает при патологическом варианте лихорадки, именуемой гипертермическим синдромом, при котором отмечается быстрое и неадекватное повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем. 

Алгоритм ведения ребенка с гипертермическим синдромом включает следующую комбинацию:

  1. парентеральное введение антипиретиков( анальгина)
  2. проведение нейровегетативной блокады(сосудорасширяющие средства — папаверини, дибазол, папазол, но-шпа и т.д.)
  3. введение антигистаминных препаратов( пипольфен)

Нимесулид-НПВС из группы ингибиторов ЦОГ-2. в перечне показаний к применению этого препарата наряду с артритами, спондилитами и воспалительными заболеваниями внесен пункт «лихорадка разного генеза». При этом нимесулид большинством исследователей признан одним из самых токсичных препаратов -гепатотоксичность(желтуха в90%).так в США, Канаде, Австралии и многих других странах Европы нимесулид даже не был зарегистрирован; в Италии и Швейцарии препарат применяется только у взрослых и по строгим показаниям; Испания, Финляндия и Швеция отозвали ранее зарегистрированый нимесулид для разбирательств по поводу осложнений.

В России препарат разрешен для применения только с 12 лет. 

Детские формы парацетамола.

У детей предпочтительно применение растворов( сиропы, шипучие порошки таблетки для приготовления растворов), действие которых начинается через 15-20 минут и продолжается около 4-х часов. Более продолжительный эффект оказывает парацетамол в свечах, но его эффект начинается в среднем через 2 часа. Все эти формы, причем в дозировках для детей любого возраста имеются в препаратах Эффералган УПСА, представленных в виде сиропа, свечей, растворимого порошка и шипучей формы с витамином С. Данные препараты не содержат красителей, снабжены мерной ложечкой, избавляющей родителей от пересчета дозы препарата на кг массы ребенка. При невозможности применения препарата per os можно использовать Эффералган в свечах. Для детей школьного возраста — сироп, свечи и шипучие растворимые таблетки с витамином С.

 Применение антигистаминных препаратов в педиатрической практике.

Н1-антагонисты – наиболее давно, широко и эффективно используются в терапии аллергических заболеваний, а так же при инфекциях верхних дыхательных путей, профилактике побочных реакций при проведении вакцинации, рентгенконтрастных исследований, гемотрансфузий. Однако за последние 2 десятилетия эти препараты были кардинальным образом усовершенствованны.

На фармакологическом рынке России антигистамины в основном представлены препаратами 2-го (терфенадим, лоратидин, эбастин) и 3-го – фексофенадин (телфаст) поколения.

Одним из вопросов, вызывающих горячие споры у специалистов, является классификация антигистаминных средств, согласно которой выделяют 1-ое ( старое) и 2-ое,3-е ( новое) поколения. Это ассоциируется с тем, что «старое» — плохое, а «новое» — хорошее, что совершенно не верно. На самом деле они просто различны по действию, и каждый имеет  как свои преимущества, так и недостатки в конкретной клинической ситуации.

За основу разделения принята их способность проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать седативное действие. Известно, что препараты 2-го и 3-го поколения не вызывают торможения психомоторных функций. В то же время не все препараты 2-го поколения полностью лишены центрального действия, что доказано с помощью исследований в сравнении с плацебо, при этом оно проявлялось у некоторых препаратов даже в терапевтической дозе.

Как известно холинолитический эффект препаратов 1-го поколения проявляется сухостью слизистых оболочек, увеличением вязкости мокроты, задержкой мочеиспускания, запорами, тахикардией.

При этом отличительной чертой является способность препаратов 2-го и 3-го поколения оказывать антихолинергический эффект. Что делает возможным их применение у больных бронхиальной астмой. Однако нужно помнить, что в этом случае речь идет не о лечении самой БА, а о купировании симптомов других проявлений аллергии (аллергодерматозов, аллергического ринита ), которые могут быть сочетанной с астмой патологией и требуют применения антигистаминных средств.

Еще одним важным аспектом является развитие тахифилаксии при применении антигистаминов 1-го поколения — это явление характеризуется снижением терапевтического эффекта при длительном применении препарата, что послужило основой для рекомендаций, согласно которым при применении антигистаминов 1-го поколения более 1-2 недель, необходима смена препарата.

Отсутствие тахифилаксии при применении препаратов 2-го и 3-го поколений делает возможным применение антигистаминов при лечении аллергических заболеваний, которые требуют длительного, а нередко постоянного приема антигистаминных средств (круглогодичный аллергический ринит, хроническая рецидивирующая крапивница).

Интересным так же является вопрос о частоте назначения антигистаминов. Так считается, что препараты первого поколения имеют меньшую способность связываться с гистаминовыми рецепторами, в связи с чем, их назначают 2-4 раза в сутки, в отличие от препаратов 2-го поколения, применяемых 1 раз в сутки. Однако исследования показывают, что некоторые препараты 1-го поколения способны более длительно блокировать Н1-рецепторы, что делает возможным их применение 1-2 раза в сутки.

Недостатком данной классификации является излишнее обобщение препаратов без учета индивидуальных фармакологических свойств отдельных средств.

В большинстве рекомендаций указывается на необходимость отказа от препаратов 1-го поколения в связи с их выраженным седативным эффектом. Однако доказана целесообразность их применения при атопическом дерматите, сопровождающемся выраженным зудом, бессонницей, а так же при аллергических состояниях сопровождающихся вегетативной дисфункцией по ваготоническому типу.

Таким образом, несмотря на то, что, на сегодняшний день антигистаминные препараты 2-го поколения заняли прочное лидирующее место в терапии аллергических заболеваний нельзя недооценивать значимость препаратов 1-го поколения в конкретных клинических ситуациях.

Огромная потребность в Н1-противогистаминных препаратах объясняет то, что предпринимаются неослабевающие попытки дальнейшего совершенствования этих лекарственных средств. На этом пути перспективным является получение неметаболизируемых соединений на основе фармакологически активных метаболитов Н1-антагонистов. Понятно, что такие соединения потенциально лишены тех тяжелых нежелательных побочных эффектов, которые могут быть связаны с накоплением в организме исходнометаболизирующего препарата. Так тяжелейшим документально подтвержденным последствием накопления таких препаратов как астемизол и терфенадин является «синдром пируэта» (удлинение интервала QT и развитие угрожаемой жизни желудочковой аритмии), что является серьезным доводом в пользу удаления этих препаратов с фармацевтического рынка и замену их на потенциально безопасные неметаболизируемые соединения. Такой подход к решению проблемы был недавно удачно продемонстрирован на примере высоко активного и безопасного первого Н1-антагониста 3-го поколения – фексофенадина (телфаста).

Селективные бронходилататоры.

В последнее время для купирования приступов бронхиальной астмы(БА) широко используются селективные бронходилататоры — алупент, астмопент, вентолин, тербуталин и др. β 2- адреномиметики.

При бесконтрольном ингалировании этих препаратов развивается ряд побочных эффектов:

  1. 1.      Феномен «запирания легких».

Наряду с бронходилатирующим эффектом β 2- адреномиметики вызывают вазодилатацию сосудов подслизистого слоя бронхов, отечность слизистой оболочки и нарушение дренажа бронхов за счет их обтурации.Особенно выраженным этот механизм может быть при воспалительной инфильтрации слизистой бронхиол и гиперпродукции слизи. Для уменьшения этого феномена рекомендуется одновременно назначить эфедрин, который повышает вазоконстрикцию и снижает отечность слизистой.

  1. 2.      Феномен «рикошета» — нарастает кардиотоксическое действие( тахикардия,аритмия, повышение АД) за счет накопления продуктов межуточного метаболизма β 2- адреномиметиков в сердечной мышце.
  2. 3.      Феномен «немого легкого» — результатом передозировки эуфиллина является появление густой и вязкой мокроты и закупорки ей бронхов.Расширение сосудов подслизистого слоя бронхов и дегидратации при приеме эуфиллина способствует отеку слизистой и сгущению мокроты, что усиливает бронхиальную обструкцию и требует активной мокроторазжижающей терапии.

Хронофармакология и хронотерапия .

Заключительным разделом нашей лекции будет освещение вопроса о хронофармакологии и хронотерапии, другими словами — терапии в зависимости от фактора времени (час, сутки, неделя).

Неодинаковая эффективность действия препаратов в различные часы суток ставит вопрос о правильном их назначении в соответствии с ритмом чувствительности организма к их воздействию.

Хронофармакология и хронотерапия изучают зависимость метаболизма лекарственного вещества в зависимости от времени суток (циркадный ритм).

К настоящему времени имеются данные в отношении циркадного ритма терапевтического индекса некоторых групп лекарственных препаратов. Из лекарственных препаратов, широко используемых в клинике с хронобиологическим подходом, больше всего внимания уделяется гормональным препаратам, и в первую очередь кортикостероидам. Принцип назначения КС, имитирующий суточный ритм их естественного содержания в крови, получил широкое распространение. Существует несколько схем приема КС, при которых соблюдается этот принцип.

Получила признание схема, при которой суточная доза КС вводится в утренние и предобеденные часы( в 7, 10, 13 часов).

Ряд авторов предлагают всю суточную дозу КС вводить однократно в утренние часы. Отклонение от схемы, имитирующей суточный физиологический ритм секреции гормонов корой надпочечников, допустимы при состояниях, требующих интенсивной терапии и реанимации.

Цитостатики – терапевтическая эффективность противоопухолевых препаратов может быть повышена при назначении их в те часы, когда наибольшая часть клеточной популяции в опухоли находится в фазе митотического цикла, наиболее чувствительной к вводимому препарату.

При назначении цитостатических препаратов и антиметаболитов (6-меркаптопурин, метатрексат, циклофосфан, рубомицин, винкристин) в 14 и 19 часов оказывало самый благоприятный эффект (количество бластных клеток уменьшилось на 30-50%). По сравнению с больными получавшими цитостатики равномерно в течение дня и этой группы пациентов с лейкозом ремиссия наступала раньше и была стойкой (В.А.Таболин 1972 г.).

Антигистаминные препараты – эффективность их различна в разное время суток. При приеме препаратов в 7 часов утра антигистаминный эффект продолжался 15-17 часов, а при приеме в 19 часов всего 6-8 часов.

Значит максимальная терапевтическая активность от приема гипосенсибилизирующих средств в утренние часы.

Салицилаты – одна и та же доза аспирина дольше задерживается в организме при приеме в 7 часов утра, меньше всего при приеме в 19 часов. Одна из возможных причин этого различия заключается в разной степени кислотности  мочи. При кислой PH наиболее эффективным является прием аспирина в утренние часы.

Сульфаниламиды – отмечены вариации в их экскреции. Днем, когда реакция мочи чаще щелочная, экскреция происходит быстрее. Отсюда целесообразно давать С/А в утренние и дневные часы, ограничивая прием вечером, чтобы уменьшить токсическое воздействие на почки.

Напротив, это не касается случаев, когда микробно-воспалительный процесс локализован в органах мочевыделительной системы. При этом рекомендуется применять наименее токсично действующие С/А( бисептол) избирательно на ночь для создания высокой концентрации препарата в почках. В этих же случаях целесообразно применять на ночь нитрофурановые препараты.

Коэнзим Q 10 (кудесан)- водорастворимая форма убихинона- наиболее эффективен после 17 часов.

L-карнитин – разумнее принять до 10 часов утра, у новорожденных допускается прием 2 раза в сутки.

Водный раствор β – каротина в комплексе с витаминами В и С, Веторон (в лечении ЧБД), а так же витамины группы В имеют наибольший эффект при применении в 8 часов утра.

Препараты железа лучше всего всасываются в вечернее время (после 16-18-20 часов).

Димефосфон наиболее эффективен после 16.00. 

Хронобиологический подход к назначению мембраностабилизирующей терапии у детей с атопическим дерматитом (В.А. Таболин):

  1. У детей больных атопическим дерматитом в период обострения наиболее выраженная нестабильность клеточных мембран отмечается с 12.00 до 21.00, о чем свидетельствует высокое содержание оксалатов и перекисей в моче в это время суток.
  2. У детей с атопическим дерматитом снижение антикристаллобразующей способности мочи (оксалатов) отмечается с 15.00 до 21.00, что по времени совпадает с высоким содержанием оксалатов в моче.
  3. На основании этого мембраностабилизирующие препараты у детей с атопическим дерматитом целесообразно назначать во второй половине дня – 15% водный раствор димефосфона внутрь в дозе 1мл/кг 2 раза в день (в 14.00 и 20.00) на протяжении 21 дня.

Положительный эффект от хронотерапии при атопическом дерматите: отечность кожи, зуд, высыпные элементы исчезали на 3 – 4 дня раньше, чем у детей без хронотерапии.

Т.о. включение димефосфона в комплексную терапию атопического дерматита патогенетически обосновано, эффективность его применения повышается при назначении с учетом времени суток.

 

Хронофармакология и хронотерапия остаются пока мало изученными разделами, областью, в которой делаются первые шаги, где сейчас вопросов гораздо больше, чем ответов. Тем не менее, ее рекомендации уже сейчас должны использоваться в педиатрической практике.

 Юридические аспекты в клинической фармакологии.

В современном обществе патерналистская модель отношений в медицине теряет свою позицию, уступая место принципу сотрудничества. Нравственная ценность автономии оказалась столь высока, что благодеяние врача, вопреки воле и желанию пациента, стало считаться недопустимым. Повсеместно распространилась норма, согласно которой врач не имеет права принимать решение без согласия пациента, а тот, в свою очередь, выступает как компетентный потребитель медицинских услуг и требует всесторонней информации по поводу своего заболевания, методов лечения и реабилитации. В практику здравоохранения внедрен термин информированное согласие. Под ИС понимается добровольное принятие пациентом курса лечения или терапевтической процедуры после предоставления врачом адекватной информации. Можно условно выделить два основных элемента этого процесса:

1. Предоставление информации (о характере и целях лечения, связанном с ним риске, альтернативах денному виду лечения);

2. Получение согласия.

Но одновременно с этим встает вопрос: как информировать пациента? В последнее время большое внимание получает    «субъективный стандарт» информирования, требующий, чтобы врачи, насколько возможно, приспосабливали информацию к конкретным интересам отдельного пациента.

Возникает понятие «Компетентный пациент». Под компетентностью в данном случае понимается способность принимать решение. Выделяют три основных стандарта определения компетентности: способность принять решение, основанное на рациональных мотивах; способность прийти в результате решения к разумным целям; способность принимать решения вообще.

В целом поворот к доктрине ИС стал возможен благодаря пересмотру концепции целей медицины. Традиционно считалось, что первая цель медицины – защита здоровья и жизни пациента. Однако нередко достижение этой цели сопровождалось отказом от свободы больного, а значит, и от его личности. Пациент превращался в пассивного получателя блага, в объект манипуляций.

Главная цель современной медицины — помощь благополучию пациента, восстановление здоровья подчинено этой цели как один из составляющих элементов. Сегодня самоопределение индивида есть высшая ценность, и медицинское обслуживание не должно являться исключением.

Особые трудности в применении и соблюдении принципа ИС связаны с клиникой детских болезней. Дело в том, что здесь врач имеет дело не с одним пациентом, а и с его родителями. Поэтому принцип ИС распространялся, прежде всего, на них. Однако последние международные документы, в частности Дополнительный Протокол к Хельсинской Декларации (2001-2003) требует получения одобрения ребенка, независимо от возраста, для осуществления медицинского вмешательства.

Педиатр же несет юридические и этические обязательства перед своим пациентом и должен оказать ему компетентную медицинскую помощь, основываясь на реальной необходимости для пациента, а не на том, что считает нужным кто-то еще. Поэтому, хотя врач должен стремиться получить разрешение родителей в большинстве ситуаций, он должен быть готовым добиться все же законного разрешения на вмешательство, если отказ родителей подвергает пациента несомненному и  существенному риску. В случае серьезного конфликта врач и семья должны обратиться за независимой консультацией или вопрос может быть решен даже в судебном порядке.

В некоторых случаях требование о получении родительского согласия может быть не вполне уместным. Например, при лечении  или проведении исследований с привлечением подростков старшего возраста, которые в соответствии с законодательством  могут самостоятельно давать согласие на проведение определенного рода лечения, которое может потребовать конфиденциальности (например, лечение венерических заболеваний, наркотической зависимости или психических нарушений).

В каком же возрасте ребенок уже способен принять адекватное решение? Закон определяет этот возраст как 15 лет.

По мере взросления. Дети должны постепенно становиться основными партнерами врачу врача в принятии решения, принимая ответственность от родителей.

Необходимость развития клинической фармакологии, на что еще указывало регионарное бюро ВОЗ в 1974 году не вызывает сомнений. Это подтверждается открытием курсов по клинической фармакологии в медицинских ВУЗах, в том числе и в Ивановском, где идет обучение студентов 4-5-6 курсов.

Необходимо помнить, что лечебный комплекс включает прежде всего режим, диету, психотерапию, лечебную физкультуру. Что касается лекарственных препаратов, то в этом плане уместно вспомнить слова крупнейшего отечественного клинициста-терапевта Б.Е.Вотчала: «Мы вступаем в эру  все более безопасной хирургии и опасной терапии».  «Поменьше лекарств, только совершенно необходимые!».

Показания к назначению того или иного лекарственного препарата больному ребенку должны быть столь же строгими, как и к хирургическому вмешательству.

Вместе с тем и в период научно-технического прогресса не потерял своего значения для всей медицинской практики основной принцип терапии- primum non nocere! (прежде всего не навреди!). Только тщательный, продуманный, индивидуальный комплекс лечебного воздействия, исключающий всякого рода полипрогмазию, может быть залогом успешного решения терапевтических задач в современной педиатрической клинике.

ДОБАВИТЬ ОТЗЫВ