Лейкозы у детей — Медицинский журнал
Медицина как призвание

Лейкозы у детей

лейкоз

лейкоз

Острые лейкозы – злокачественная опухоль кроветворной ткани, морфологическим субстратом которой являются трансформированные бластные клетки, соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения.

Лейкозы являются наиболее распространенным онкологическим заболеванием у детей и составляют до 1/3 от всех опухолевых заболеваний. Наиболее частой формой ОЛ  является острый лимфобластный лейкоз ( ОЛЛ) составляющий до 75-80%, остальные лейкозы относятся к острым нелимфобластным формам болезни (ОнеЛЛ) – 17-20% и только 3% приходится на хронический миелолейкоз.

Частота ОЛЛ составляет 4-5 случаев на 100 000 детского населения с пиком заболеваемости в возрасте 2-4-х лет. Заболевание несколько чаще наблюдается у мальчиков. Более частая встречаемость ОЛЛ именно в этом возрасте обусловлена высокой поражаемостью лимфоидной ткани детского организма.

Причины опухолевого роста у детей, также как и у взрослых,  окончательно не установлены. Обсуждаются следующие факторы развития ОЛ-

*  Влияние социально- экономических условий жизни- повышение уровня жизни ведет к увеличению числа больных ОЛ, что объясняют, как улучшением качества диагностики болезни, так и появлением новых лейкозогенных факторов (химических и некоторые физических). Данная гипотеза базируется на установленном факте повышения заболеваемости ОЛ в США, Великобритании и других странах Западной Европы и  в развивающихся странах Африки. Это объясняют  также значительным снижением детской смертности от инфекционных заболеваний и улучшением диагностики ОЛ.

  • Влияние профессиональных  вредностей родителей больных детей — в частности длительный контакт  со сложными ароматическими углеводородами ( бензол, толуол и др.), красками, мылами, а также продолжительная работа с косметическими средствами, пестицидами, особенно в период беременности.
  • Предшествующее лечение цитостатиками.
  • Воздействие рентгеновских или гамма- лучей на организм ребенка. Заболеваемость лейкозами среди больных, получавших интенсивную химио- или лучевую терапию в 300 раз выше, чем в популяции.

В пользу этого мнения свидетельствует повышение числа больных  ОЛ в зонах экологического бедствия Чернобыль, Хиросима и др.

* Влияние генетических дефектов, структурных нарушений хромосомного аппарата клетки. Известно, что ОЛ достаточно часто наблюдается у больных с синдромом Дауна, анемией Фанкони. Описаны отдельные случаи «семейного» лейкоза.

  • В последнее время большое внимание уделяется вирусной природе ОЛ- особенно роли ретровирусов. В 1985 году  был выделен вирус , вызывающий Т- клеточный лейкоз взрослых, который называется – HTLV- 1 ( Human T- cell lymphotropic virus). Возбудитель инфекционного мононуклеоза – вирус Эпштейна- Барр- при недостаточности иммунитета также может стать причиной развития лимфомы Беркитта (неходжкинской лимфомы).

В литературе насчитывается множество сообщений об ассоциации СПИДа со злокачественными новообразованиями, среди которых основное место занимают лимфомы и лейкозы. Многие гематологи считают, что ОЛЛ имеет преимущественно вирусную природу, а О неЛЛ – не вирусного генеза ( радиационный, химический , спонтанный).

С 70-х годов  активно разрабатывается клоновая природа болезни. Суть ее в том, что большинство клеток лейкозной опухоли являются потомками одной генетически измененной клетки- предшественницы- родоначальницы данного клона. Математически было рассчитано, что время необходимое для наработки одной патологической клеткой лейкозного клона массой 1 кг т.е. массы необходимой для клинической манифестации болезни требуется 3,5 года. Это согласуется с тем, что первые клинические проявления лейкоза появляются в возрасте 2-4 лет.

Опухоли кроветворной системы (гемобластозы) в своем развитии проходят два этапа.

На первом этапе лейкозогенеза— происходит возникновение мутировавшей клетки и ее автономно пролиферирующего потомства- клона.  В этот период опухоль состоит из внешне нормальных клеток, не имеющих признаков ни полиморфизма, ни атипизма. Моноклоновая опухоль первого этапа является доброкачественной.

На втором этапе в результате повторяющихся мутаций опухолевых клеток, возникают новые клоны ( субклоны).  Появляются уже атипичные, измененные клетки, характеризующиеся  увеличенными размерами ядра и цитоплазмы. Возникает поликлоновая трансформация , которая делает опухоль злокачественной.

Основным свойством лейкозных клеток является неспособность их к полноценному созреванию при сохранившейся выраженной способности к размножению. Это приводит к удлинению жизни лейкозных клеток, по сравнению с продолжительностью жизни нормальных клеток , прогрессивному накоплению длительно живущих лейкозных клеток, т.е. гиперпластическому процессу.

Еще одна особенность лейкозных клеток заключается в чрезвычайной способности их к метастазированию по принципу «чувства дома» ( homing – effect) и образованию уже на ранних стадиях процесса множества колоний – метастазов.

Клинические проявления ОЛ разнообразны и нет ни одного симптома строго характерного для этого состояния. Действительное начало ОЛ установить невозможно, хотя этот период т.н. начальный или додиагностический может исчисляться месяцами. В это время у больных могут быть повышение частоты интеркуррентных заболеваний, артралгии или оссалгии, незначительная полиадения, астенизация, субфебрилитет. Показатели периферической крови остаются нормальными.

Первые клинические симптомы ОЛ появляются при значительной инфильтрации костного мозга лейкозными клетками , выраженном угнетении нормального кроветворения и наличии метастатических очагов. Решающее значение в установлении диагноза ОЛ имеют гематологические данные. Типичными гематологическими признаками ОЛ являются –

  • анемия ( нормохромная),
  • тромбоцитопения,
  • лейкопения (менее 1 Г/л) или лейкоцитоз ( более 100 Г/л).
  • бластемия,
  • лейкемоидный провал, «обрыв»,
  • гранулоцитопения.

Главным критерием диагноза ОЛ является увеличение числа бластных клеток в пунктате костного мозга (более 1,1%), угнетение эритроидного ростка. Количество миелокариоцитов в костном мозге вариабельно, но чаще — повышено ( их количество  в норме составляет от  45 до 195 Г/л).

Для  ОЛ характерно не только увеличение содержания бластных клеток, но и их анаплазия ( наличие складчатости, вдавлений, фрагментаций, вакуолизации ядер и др.). В сомнительных случаях прибегают к трепанобиопсии. Иногда при нормальных или субнормальных показателях крови и костного мозга имеются другие признаки ОЛ (увеличение лимфатических узлов, поражение нервной системы и др.). В данном случае необходима биопсия этих органов. До установления диагноза нельзя применять ГКС и цитостатики.

Одной из особенностей ОЛ является раннее метастазирование лейкозных клеток и появление других органных поражений или внекостномозговых симптомов ОЛ. К ним относятся-

  • Нейролейкоз- встречается при всех формах и вариантах ОЛ. Впервые описан в 1823 году. При нейролейкозе имеется лейкозная инфильтрация в оболочках спинного и головного мозга, в нервных стволах, ганглиях, вегетативной нервной системе. Установлено 2 пути метастазирования в ЦНС- 1) контактный путь ( с костей черепа и позвоночника на твердую мозговую оболочку) и 2) –диапедезный- из сосудов мягкой мозговой оболочки в цереброспинальную жидкость и вещество мозга по пространствам Вирхова. Клинические проявления нейролейкоза разнообразы. Выделяют несколько клинических форм его- 1) менингоэнцефалитическую, 2) менингеальную, 3) диэнцефальную, 4) энцефалитическую и 5) миелитическую. У детей чаще встречаются первые 4 формы. Диагноз нейролейкоза устанавливается на основании клинико- неврологического обследования больного и  обнаружении бластных клеток в спинномозговой жидкости.
  • Лейкозная инфильтрация яичек ( тестикулярный лейкоз) наблюдается также при всех формах ОЛ, чаще на фоне костно- мозговой ремиссии. Клинически имеется чаще одностороннее увеличение и уплотнение яичка. Диагноз подтверждается результатами пункционной биопсии яичек.
  • Лейкозная инфильтрация яичников- проявляется наличием опухолевидного образования чаще в левой повздошной области.
  • Лейкозное поражение печени и селезенки- типична гепато- спленомегалия.
  • Лимфаденопатия- увеличение лимфатических узлов различной степени. Наиболее постоянно увеличиваются шейные и подчелюстные, реже- паховые лимфатические узлы. Они безболезненные, не спаяны с кожей и друг с другом. В процесс вовлекаются и внутригрудные лимфатические узлы. Часто встречается симптом Микулича- увеличение лимфатических узлов в подчелюстной, околоушной и окологлазной областях за счет лейкозной инфильтрации слюнных и слезных желез.
  • Лейкозная инфильтрация десен —  отечность и болезненность их, повышенная кровоточивость, изъязвления слизистой десен.
  • Лейкозная инфильтрация почек – в виде нефромегалии , сопровождающееся нарушением функции почек вплоть до ОПН или ХПН.
  • Лейкозная инфильтрация сердца – в виде глухости тонов сердца, тахикардии, снижения вольтажа.
  • Лейкозное поражение легких – в виде мелкоочаговой или интерстициальной пневмонии, плеврита.
  • Лейкозная инфильтрация глаз- возможно развитие глаукомы, поражение радужной оболочки.
  • Лейкозная инфильтрация кожи- появление на коже плотных , болезненных образований различных размеров и окраски.

Таким образом, практически нет ни одной системы или органа где- бы не встречалась лейкозная инфильтрация. Особенно часто необычные локализации пролифератов наблюдаются в последнее время, что можно объяснить  увеличением длительности жизни больных.

Классификация  острых лейкозов

Современная классификация лейкозов достаточно сложная. При выделении различных форм и вариантов ОЛ в настоящее время руководствуются морфологическими, цитохимическими и иммунологическими характеристиками бластных клеток. В соответствии с современной схемой кроветворения ОЛ могут быть подразделены на 2 большие группы – лимфобластные (ОЛЛ) и нелимфобластные (ОнеЛЛ). Острые нелимфобластные лейкозы, представлены следующими формами- М-0 –недифференцируемый лейкоз, М-1- миелобластная форма без созревания, М-2- миелобластная форма с созреванием, М-3- промиелоцитарная форма ОЛ, М-4- миеломоноцитарный лейкоз, М-5- моноцитарный лейкоз, М-6- эритролейкоз, М-7- мегакариобластный лейкоз, в каждой из которых на основе морфологических цитохимических и иммунологических критериев бластных клеток выделяют несколько вариантов. В последнее время для идентификации ОЛ применяют  цитогенетические методы исследования.

Классификация острых лейкозов

Морфологический вариант Иммунологический вариант Цитохимический вариант Стадия болезни
ОЛЛ ( L — 1, 2, 3) *ОнеЛЛ

(М-0-7)

Т-ОЛЛ, пре-Т-ОЛЛ, пре-В-ОЛЛ, В-ОЛЛ, С-ОЛЛ, О-ОЛЛ Шик- реакция, содержание липидов, Реакции на- пероксидазу, кислую фосфатазу, бета- глюкуронидазу, нафтил ASD- хлорацетатэстеразу, альфа- нафтилэстеразу ( + или -) Первично-активнаяРемиссия (полная, частичная, клиническая)

Выздоровление

Рецидив

Терминальная

*- учитывается размер клеток, состояние цитоплазмы, ее объем, соотношение цитоплазмы и ядра.

Эта классификация достаточно сложная, однако врачу- интернисту обязательно необходимо знать стадии или периоды болезни.


В настоящее время выделяют следующие стадии-

  • Первый острый период (первично- активная стадия, развернутая стадия),
  • Стадия полной ремиссии,
  • Выздоровление,
  • Частичная ремиссия,
  • Клиническая ремиссия,
  • Рецидив (первый, второй и т.д.),
  • Терминальная стадия.

Выделение стадий заболевания диктуется практической необходимостью. С позиций современных принципов лечения терапевтическая тактика изменяется в зависимости  не только от формы лейкоза, но и от степени распространенности процесса. При выраженной лейкозной инфильтрации многих  органов и систем применяется интенсивная полихимиотерапия в сочетании с другими симптоматическими средствами. При ограниченности процесса применяют менее интенсивное лечение, проводят профилактику рецидива либо используют локальные терапевтические мероприятия. Все это диктует необходимость четкого, унифицированного определения стадий болезни.

К сожалению, в настоящее время практически трудно определить начальную стадию заболевания, и установить ее возможно только ретроспективно, когда имелись признаки, которые могли бы свидетельствовать об остром лейкозе, либо путем цитогенетического анализа гемопоэтических клеток ( нахождение клеток анеуплоидного клона) у больных, имеющих гематологические сдвиги ( анемия, лейкопения, тромбоцитопения и др.) при отсутствии четких изменений в клеточном составе костного мозга.

Установление начальной стадии, безусловно имеет важное практическое значение, так как позволит расширить знания об этиологии патогенезе заболевания. Кроме того, если учесть данные ведущих гематологов о том, что снижение уровня лейкозных клеток прямо пропорционально суточной дозе вводимого препарата, то чем раньше начато лечение, когда лейкозный клон минимален, тем более вероятно достичь выздоровления больного.

Первично- активная стадия (первый острый период) характеризуется резким угнетением нормального кроветворения, выраженной бластной инфильтрацией костного мозга, определенной клинической симптоматикой, которая может варьировать при разных формах и вариантах заболевания. Основными синдромами ОЛ являются- анемический, геморрагический, интоксикационный, пролиферативный и гематологический.

При определении терапевтической тактики и прогноза заболевания руководствуются так называемыми факторами риска. Считается, что чем выше их число, тем более интенсивное лечение следует назначать и тем хуже прогноз заболевания. Имеется определенная корреляция между факторами риска и вариантом ОЛЛ.

К числу факторов риска относят-

  • возраст ребенка менее 2-х лет и старше 10 лет,
  • наличие кровотечений,
  • увеличение размеров печени и селезенки свыше 5 см по сравнению с возрастной нормой,
  • увеличение диаметра периферических лимфатических узлов более 2 см,
  • нейролейкоз,
  • лейкозная инфильтрация яичек и яичников,
  • увеличение массы органов средостения,
  • лейкоцитоз  20 Г/л  (50 Г/л),
  • к числу неблаприятных факторов относятся также тромбоцитопения менее 35 Г/л, гиперклеточность костного мозга с тотальной инфильтрацией лейкозными клетками ( более 300 Г/л миелокариоцитов), высокая активность кислой фосфатазы в лимфобластах, Т- и В- клеточные варианты ОЛЛ, поздняя диагностика лейкоза ( свыше 3-х месяцев от момента появления первых признаков заболевания).

К группе больных со стандартным риском ( относительно благоприятных по прогнозу) относятся дети с отсутствием факторов риска. При наличии одного или более факторов  больные относятся к группе повышенного риска.

Ремиссия. При ее установлении руководствуются критериями, предложенными  B. Bisel (1956). Учитываются клинические данные ( наличие или отсутствие симптомов болезни, физикальные данные ( признаки лейкозной инфильтрации органов- печени, селезенки и др.) показатели периферической крови, костного мозга. Количественная сумма  различных признаков позволяет решить вопрос о полноте ремиссии.

Полной ремиссией следует называть состояние благополучия, сохраняющееся  не менее 3- месяцев. Наличие у ребенка клинических ( стоматит, неврит и др.) и гематологических признаков токсичности антилейкозых средств ( умеренная гипоплазия костного мозга, наличие мегалобластного эритропоэза) не является основание для исключения полной ремиссии.

Выздоровлением считается полная ремиссия, сохраняющаяся 5 лет и более. Однако рецидив ОЛ может возникнуть через 6-7 и даже 16-20 лет. Поэтому при наличии у ребенка 5- ти летней полной ремиссии говорить о выздоровлении следует с острожностью. Как правило, у большинства больных в периоде полной ремиссии обнаруживаются пролифераты лейкозных клеток в различных органах и тканях.

Рецидивом обозначается состояния, когда имеется возврат активной стадии заболевания после полной ремиссии. При этом рецидив может носить экстрамедуллярный в виде нейролейкоза, поражения гонад, глаз и др., либо костномозговой характер. Критериями рецидива ОЛ считаются –

  • Наличие клинических признаков заболевания (аденопатия, увеличение селезенки, печени, яичек, нейролейкоз и др.), подтвержденное цитологическим исследованием пунктатов пораженных органов и систем.
  • Наличие в периферической крови бластных клеток, даже при нормальных значениях показателей красной крови и числа тромбоцитов,
  • Увеличение в костном мозге содержания бластных клеток более 5%.

Присутствие одного, а тем более двух или трех вышеуказанных признаков,  является основанием для констатации рецидива.

Терминальная стадия— определение этой стадии в известной мере является условным и представляет большие трудности при разграничении с развернутой стадией болезни.  В терминальную стадию терапевтические возможности контроля за опухолевым ростом исчерпаны и наступает необратимое угнетение нормального кроветворения. Возникают гнойно- септические осложнения, токсический гепатит, тяжелый геморрагический синдром.

Одним из вариантов диагноза ОЛ может быть следующий- ОЛЛ (  миелобластный, промиелоцитарный и др., L-1, 2, 3, М-1,М-2 и др. ) варианты, Т- клеточный ( пре Т- клеточный и др.), первая  активная стадия ( ремиссия, рецидив –1, 2 и т.д. костномозговой или экстрамедуллярный).

Дифференциальный диагноз

У детей очень трудно определить ту грань содержания бластных клеток, когда можно с уверенностью говорить об ОЛ. Особенно  много сомнений бывает у детей первого года жизни, у которых имеется склонность к эмбриональному типу кроветворения. Так, бластные клетки в периферической крови и в костномозговом пунктате могут присутствовать при гемолитической болезни новорожденных, сепсисе и  др. тяжелых заболеваниях. По мере лечения основного заболевания без ГКС, цитостатиков и улучшении состояния  нормализуется гемо- и миелограмма. В данных случаях изменения гемопоэза являются проявлением  лейкемоидных реакций. Диагностические трудности могут возникнуть также при наблюдении за больными с агранулоцитозом, лейкопенией. Таким образом, дифференциальный диагноз лейкоза проводят с-

  • лейкемоидными реакциями-  которые представляют изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую они похожи. Выделяют лимфоцитарные лейкемоидные реакции ( инфекционный лимфоцитоз, инфекционный мононуклеоз, болезнь от кошачьей царапины или фелиноз), эозинофильные лейкемоидные реакции, миелоидные лейкемоидные реакции и моноцитарно- макрофагальные лейкемоидные реакции. Во всех случаях сомнений (лейкоз или лейкемоидная рекция) нельзя назначать цитостатическую терапию, надо обследовать больного повторно, но не лечить предполагаемую опухоль до установления точного диагноза.
  • лимфаденопатиями,
  • ангинами,
  • гипопластическими анемиями.

Лечение острых лейкозов

Основная задача лечения ОЛ сводится к эрадикации лейкозных клеток и получению длительной непрерывной ремиссии близкой к выздоровлению. Если достичь ремиссии не удается,  применениют терапию сдерживания опухолевого роста.

Основные принципы терапии ОЛ у детей

1)       Обязателен дифференцированный подход к лечению разных форм ОЛ ( соответственно существующей классификации).

2)       Лечение проводится по программам, включающим не только  этап достижения ремиссии, но и лечения в периоде ремиссии, направленное на уничтожение остатков опухолевых клеток- т.е.  лечение должно быть непрерывным.

3)       В рамках одной и той же формы ОЛ необходимо учитывать ряд прогностических факторов. Об этих факторах речь шла выше. Наиболее неблагоприятная группа детей, у которых имеется 3 и более факторов. Они требуют агрессивной терапии в течение всего периода лечения.

4)       Лечение обязательно проводить в условиях специализированных клиник- онкогематологических или специализированных гематологических отделениях. Необходимо создать асептические условия пребывания больных.

5)       В отличие от взрослых ОЛ у детей требует осторожной начальной терапии для профилактики развития гиперурикемии и других осложнений.

По характеру лечебных мероприятий терапия острых лейкозов делится на определенные периоды.

  • Индукция ремиссии ОЛЛ- для индукции ремиссии может быть использован винккристин в сочетании с прднизолоном. При наличии несколькихф факторов риска применяют более мощную терапию- преднизолон в сочетании с метатрексатом, аспарагиназой и др. В первые 4-12 дней индукционной терапии у больных развивается аплазия кроветворения за счет уничтожения лейкозных клеток. Длительность лекарственной цитопении составляет 7-28 дней. В дальнейшем происходит восстановление нормального кроветворения. У некоторых больных ОЛЛ не удается достичь аплазии кроветворения, и в конечном итоге ремиссии заболевания. Достижение ремиссии подтвержается контрольной пункцией костного мозга ( через 7 дней и через 4 недели от начала лечения).
  • Консолидирующая (закрепляющая ремиссию) терапия. Используются два метода – метод полихимиотерапии, назначаемый в ближайшие 7-14 дней после достижения ремиссии и методы профилактики нейролейкоза. Основными методами консолидирующей терапии являются применение – тех же цитостатических препаратов курсами. Обычно проводят от 1 до 3 курсов закрепляющей терапии. Профилактика нейролейкоза- начинается с первой диагностической люмбальной пункции , проводимой вслед за костномозговой пункцией. Она предполагает эндолюмбальное введение метотрексата 1 раз в две недели. В периоде ремиссии ОЛЛ дополнительно проводится химио-лучевая терапия. Облучение головы в дозе 24 Гр и параллельно- введение метотрексата в снинномозговой канал.
  • Реиндукция или противорецидивное лечение- применяют различные схемы полихимотерапии, как правило 1 раз в 3 месяца.
  • Поддерживающая терапия- проводится постоянно- ежемесячные введения внутривенно циклофосфана, цитозара и др.

Медицинская и социальная реабилитация больных ОЛ

Стационарный этап реабилитации проводится с момента диагностики заболевания и до  достижения ремиссии.

Реадаптационный период поликлинического этапа реабилитации определен 2-мя годами полной ремиссии и заканчивается снятием ребенка с учета , как инвалида детства-необходимо рациональное питание, психотерапия, лечебная педагогика.

Адаптационный период поликлинического этапа  раебилитации начинается на 3-ем году полной ремиссии длится вплоть до отмены лечения. На этом этапе достигается полное восстановление здоровья, возврат ребенка к привычным для него условиям жизни, учебы, занятий физкультурой.

Анализ данных зарубежной и отечественной литературы позволяет считать, что больные , перенесшие ОЛЛ в подростковом и  молодом возрасте при сохраняющейся длительно ремиссии способны учиться, трудиться, вступать в брак и иметь здоровое потомство.

ДОБАВИТЬ ОТЗЫВ