Муковисцидоз — Медицинский журнал
Медицина как призвание

Муковисцидоз

муковисцидоз

муковисцидоз

Термин происходит от латинских слов «mucus» — относящийся к слизи, слизистый и «viscidus» — липкий.

Муковисцидоз — это самое частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CF TR (трансмембранного регуляторного белка), в основе патогенеза которого лежит системное поражение экзокринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз. Муковисцидознаследственное аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой в популяции. Прогредиентный характер течения болезни с последующим летальным исходом или инвалидизацией значительной части больных придают этой патологии социальное значение. Ежегодно в России рождается около 650 больных муковисцидозом, в 2000 г. число больных в нашей стране превысило 15000. По данным Л. А. Желениной, частота муковисцидоза составляет 1 на 6000 новорожденных. Ежегодно в России рождаются от 300 детей, больных муковисцидозом. Частота гетерозиготных носителей гена муковисцидоза равняется 5%.

Патогенез

В 1989 г. был обнаружен ген муковисцидоза, а затем расшифрована его структура: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (условно названного трансмембранным регулятором муковисцидоза ~ он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками п межклеточной жидкостью. Недавно было показано, что при муковисцидозе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках.

В настоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них в странах Западной Европы встречаются с частотой более 1%. Одной из самых распространенных мутаций является deIF508. Это деления трех нуклеотидов, кодирующих молекулу фенилаланина. В России частота delF508 мутации у больных муковисцидозом составляет 56%, в Москве — 41%, в Санкт-Петербурге 47,3%.

Белок-регулятор состоит из регуляторного R-домена с большим числом сериновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, белок имеет 2 АТФ-связывающих участка, а также 2 гидрофобных трансмембранных домена, каждый из которых представляет собой 6 витков спирали, пронизывающих клеточную мембрану. Специальные исследования доказали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ. В связи с неспособностью патологического белка активно выполнять роль хлорного канала в апикальной части мембраны клетки, ионы хлора накапливаются внутри нее. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, выполняющих роль своеобразного насоса. Это ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента. Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы.

Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных наблюдаются кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

По данным Н. И. Капранова и С. В. Рачинского, у больных муковисцидозом нарушена гуморальная система местного иммунитета (снижен уровень sIgA), снижен противовирусный иммунитет, интерферонообразование, количество макрофагов и их функция («спящие макрофаги»), фагоцитарная функция лейкоцитов и особенно их микробиоцидное действие.

В мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа обнаруживают в большом количестве интерлейкин-8 (главный источник — альвеолярные макрофаги), комплементарный компонент Сба и лейкотриен В„другие цитокины — ИЛ-1, ИЛ — 6, ТНФ-и, играющие важную роль при воспалении у больных муковисцидозом. Наряду с этим выявлен дефицит ИЛ-10. В просвете бронхов накапливается большое количество нейтрофилов и разрушаемая нейтрофильная ДНК способствует увеличению вязкости мокроты. Известна важная повреждающая роль экзогенной (бактериальная флора, особенно синегнойная палочка) и эндогенной эластазы. Нейтрофилы являются одним из источников последней.

Огромное количество нейтрофильной эластазы у больных муковисцидозом подавляет действие антипротеаз, позволяет им непосредственно и постоянно разрушать как эпителий, так и структурные элементы каркаса бронхиального дерева, что в свою очередь усугубляет нарушенную мукоцилиарную функцию и способствует формированию бронхоэктазий. Предполагают, что дефектный белок (кодируемый геном муковисцидоза) изменяет условия формирования и количественный состав «сахаров» на поверхности эпителиальной клетки в дыхательных путях, что создает благоприятные условия для адгезии ряда микробов, особенно синегнойной палочки. Патоморфологические изменения при муковисцидозе наиболее выражены также в поджелудочной железе, кишечнике, печени, репродуктивной системе.

Поражение поджелудочной железы обнаруживается уже в антенатальном периоде и выражается в задержке развития ацинусов. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью, к концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями. Эндокринные элементы долгое время остаются сохранными, однако у более старших больных вся ткань железы постепенно замещается фиброадипозной субстанцией, что нередко приводит к сахарному диабету (2 — 8% больных старше 10 лет). Панкреатическая недостаточность в виде нарушения ассимиляции жира и стеатореи той или иной степени наблюдается у 85 — 90% больных.

Помимо изменений поджелудочной железы наблюдаются нарушения деятельности других пищеварительных органов, которые также поражаются уже внутриутробно. Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в результате высокой концентрации белка в меконии приводит у части новорожденных к мекониальному илеусу и к эпизодам кишечной обструкции в старшем возрасте (эквиваленты мекониального илеуса). При гистологическом исследовании обнаруживают расширенные и заполненные слизью кишечные крипты, однако следует отметить, что структура кишечных ворсинок и эпителия не нарушена.

При муковисцидозе наблюдаются изменения со стороны гепатобилиарной системы в виде локального или мультилобулярного билиарного цирроза, а при этом обнаруживают точечную обструкцию мелких желчных протоков эозинофильным содержимым. Поражение печени и желчных путей клинически может быть выявлено у новорожденных и проявляться затяжной холестатической желтухой, гепатоспленомегалией, у ряда больных декомпенсированным циррозом печени, портальной гипертензией, желчно-каменной болезнью. В слюнных железах определяют кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.

Изменения в урогенитальном тракте у больных могут возникать во внутриутробном периоде и характеризуются обструкцией выводящих протоков плотным секретом. Особенно это выражено у мальчиков, у которых отмечаются атрофия, фиброз или полное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. Клинически эти изменения проявляются стерильностью у мужчин. Наблюдается также снижение фертильности у большинства женщин, больных муковисцидозом.

Клиническая картина муковисцидоза

Клиническая картина муковисцидоза разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительности заболевания и наличия осложнений, а также адекватности терапии.

Выделяют следующие основные формы этого заболевания:

1. Смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75 — 80%).

2. Преимущественно легочная (15 — 20%).

3. Преимущественно кишечная (5%).

Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипертензии и асцитом, изолированную электролитную (псевдосиндром Баррета); мекониевую непроходимость, атипичные и стертые формы муковисцидоза.

Наиболее типичным является постепенное начало с развитием хронического, нередко конструктивного бронхита. Реже, обычно у детей раннего возраста, может наблюдаться острое начало с развитием пневмонии, принимающей тяжелое течение и рецидивирующий характер.

К первым симптомам бронхолегочной формы муковисцидоза относят вялость, бледность, недостаточное увеличение массы тела при удовлетворительном аппетите. Иногда с первых дней жизни отмечают покашливание, постепенно усиливающееся и принимающее коклюшеобразный характер. Кашель сопровождается цианозом, одышкой, апноэ обычно не бывает. Выделяется светлая мокрота, сначала не очень вязкая, затем она становится более вязкой, слизисто-гнойной. При прогрессировании процесса довольно быстро развиваются необратимые изменения в легких.

Обострения бронхолегочного процесса при муковисцидозе могут протекать по бронхолитическому или (реже) пневмоническому типу. Обострения возникают на фоне острой респираторно-вирусной или микоплазменной инфекции. В последнее время преобладающим инфекционным агентом у больных муковисцидозом является синегнойная палочка.

Пневмонические очаги, участки эмфиземы, ателектазы, пневмосклероз создают типичную для муковисцидоза пеструю клиническую и рентгенологическую картину. Процесс в легких всегда двусторонний. Характерным для муковисцидоза является затяжное течение пневмонии, нередко с абсцедированием и ранним развитием бронхоэктазов. Синуситы наблюдают практически у всех больных независимо от формы муковисцидоза. Часто и у подростков, и у взрослых находят полипы в носу, обычно рецидивирующие после оперативного лечения.

Постепенно нарастают симптомы гипоксии: одышка в покое, цианоз, тахикардия. Развиваются симптомы легочного сердца, легочной и сердечной недостаточности. Появляется деформация пальцев рук и ног в виде «барабанных палочек», ногтей в виде «часовых стекол». Дети этой группы значительно отстают в физическом развитии, у них выражены дистрофические изменения: сухость и шелушение кожи, сухость и ломкость волос, поперечная исчерченность и ломкость ногтей.

При упорном (особенно коклюшеподобном) кашле у ребенка первых недель жизни необходимо обращать внимание на характер испражнений: они при этом обильные, зловонные, вязкие, блестящие, суточное количество их в 2 — 8 раз превышает норму. Бронхолегочная форма заболевания начинает прогрессировать после отнятия ребенка от груди (прекращается действие липазы женского молока).


У детей старше 1 года муковисцидоз проявляется в виде синдрома целиакии, имеющего прогрессирующее течение и, как правило, приводит к тяжелой дистрофии и гиповитаминозам. Изменения печени, обычно долго не имеющие клинических симптомов, зависят от тяжести и длительности заболевания.

Рентгенологическая картина легких весьма полиморфна. Исследование функции внешнего дыхания у большинства больных муковисцидозом обнаруживает комбинацию обструктивных и рестриктивных нарушений. КОС, как правило, резко нарушено с преобладанием респираторного ацидоза, что, по-видимому, объясняется выраженной альвеолярной гиповентиляцией.

Диагноз у подростков и взрослых базируется на повторных определениях высоких концентраций электролитов пота при наличии отдельных клинических признаков или их сочетаний: полипы носа, упорно текущий хронический гайморит, рецидивирующий панкреатит, хронический бронхит, отставание в физическом развитии, «неясные» диспепсические нарушения, азооспермия, сниженная фертильность у женщин, цирроз печени и др.

Подозрение на муковисцидоз должно возникать при мекониевой непроходимости, длительном расстройстве стула (особенно при сохраненном аппетите), выпадении прямой кишки, хроническом панкреатите, затяжной пневмонии, протекающей с приступообразным кашлем и ателектазами, при хронических бронхолегочных заболеваниях, циррозе печени, юношеском сахарном диабете.

Лечение муковисцидоза

Представляет трудную задачу и требует моральных и физических сил, а также времени и материальных затрат. Больные должны иметь возможность госпитализироваться в специализированный центр. Республиканский Центр располагается в Москве, региональные Центры представлены в Санкт-Петербурге, Архангельске, Воронеже, Екатеринбурге, Казани, Новосибирске, Омске, Самаре, Саратове. На медикаментозное обеспечение 1 больного требуется в год около 40 млн рублей. Во время госпитализации в Центр специалисты производят коррекцию лечебно-реабилитационного режима конкретного больного после очередного (1 раз в 3 мес.) детального обследования. Оно включает антропометрию, определение функции внешнего дыхания, общий анализ крови и мочи, копрограмму, анализ мокроты на флору и ее чувствительность к антибиотикам, по показаниям — рентгенографию грудной клетки, биохимическое исследование крови, определение иммунного статуса, эхографию печени и сердца. В последние годы в стране развивают такие формы активного диспансерного наблюдения за больными муковисцидозом, как дневной стационар и помощь на дому.

Практически очень трудно разделить медикаментозное и немедикаментозное лечение больных муковисцидозом. В значительной мере терапия носит симптоматический характер и включает в себя четыре основные задачи:

1) очищение бронхиального дерева от вязкой гнойной мокроты;

2) борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей;

3) поддержание хорошего нутритивного статуса;

4) психоэмоциональная адаптация.

Общие принципы лечения мукоеисцидоза (по данным Международных симпозиумов в 1994 г. и соглашению 1995 г.):

1. Ингаляционная терапия и физиотерапия. Способы и условия: оптимальная ингаляционная техника; регулярность упражнений; современные ингаляторы для обеспечения очищения всех отделов дыхательных путей.

Ингалируемые вещества: 0,9% раствор натрия хлорида; Р-агонисты; 5% раствор ацетилцистеина; холинолитики; хромогликат натрия (пригиперреактивностииаллергии);кортикостероидыприаллергии и хронической обструкции; амилорид; ДНК-аза.

2. Превентивные меры. Вакцинация против коклюша и других респираторных инфекций. Гипоаллергизация быта, исключение пассивного курения.

3. Антибиотики. Внутрь (периодически или постоянно). Внутривенно (амбулаторно или в стационаре). Соответственно ступенчатому подходук лечению.

4. Кортикостероиды. Преднизолон внутрь при: острых инфекциях с выраженным бронхообструктивным синдромом при невозможности купировать его другими способами; легочном аспергиллезе с отчетливыми аллергическими проявлениями; прогредиентном течении заболевания у больных с хронической синегнойной инфекцией и неэффективностью обычной терапии; активности процесса в паренхиме печени у больных с циррозом печени; прогрессирующей гипотрофии (не корригируемой ферментами при достаточном калораже), некупируемом бронхолегочном процессе при сохраняющемся бронхообструктивном синдроме у детей первых месяцев жизни.

5. Длительная кислородотерапия. В течение сна, если Sat (сатурация)

ниже 90% в течение 10 мин наблюдения (пульсоксиметрия). В течение физических упражнений (можно вместе с ингаляциями), если Sat ниже 90% или если р,О, ниже 75 мм рт. ст. — в течение субмаксимальной нагрузки (ЧСС 160 — 180 уд/мин). Постоянная (более 15 ч в день), если Sat в покое ниже 92%.

Условия длительной кислородотерапии: удовлетворительная переносимость ее пациентом; отсутствие повышения р,СО., в течение кислородотерапии более чем на 10 мм рт. ст.

6. Коррекция нарушений желудочно-кишечного тракта. Диета с калоражем на 130 — 150% выше возрастной нормы и содержанием жира до 40% от общего калоража. Заместительные ферменты микросферические с кислотоустойчивой оболочкой панцитрат, креон, панкреаза, пролипаза и др. Диетические добавки — мороженое, сливки, сметана, мед, кумыс и др. Витамины (поли-, А, Е, К) с минеральными добавками. Дополнительное количество поваренной соли (1 — 5 г).

При отсутствии положительной динамики нутритивного статуса (при гипотрофии): антагонисты Н,-рецепторов (фамотидин, ранитидин), аналоги простагландина (мизопростол), назначение специальных пищевых добавок.

За рубежом разработан и широко применяется большой ассортимент продуктов для больных муковисцидозом, включающих как заменители женского молока для детей 1-го года жизни, так и продукты для дополнительного питания более старших детей и взрослых. Белковый компонент продуктов наиболее часто представлен молочными белками с высокой биологической ценностью. Особое внимание уделено формированию жирового компонента продуктов; его формируют в основном среднецепочечными триглицеридами (60 — 70%) и растительными жирами. При формировании углеводного компонента предпочтение отдают полимерам глюкозы, глюкозе, фруктозе и сахарозе.

7, Теофиллин назначают по обычным показаниям (афонил-ретард и др.).

8. Диуретики. Необходимы у больных с циррозом печени (спиролактоны, так как имеется гиперальдостеронизм) — длительный или постоянный прием.

9. Санация носоглотки — полипэктомия и частичная этмоидэктомия

при нарушениях носового дыхания.

10. Хроническая гепатопатия — гептрал (адеметионин) внутривенно или

внутрь;урсодеоксихолевая кислота.

11. Сахарный диабет: диета, инсулин, другие лекарственные средства.

Безусловный интерес вызывают современные направления в лечении легочной патологии больных муковисцидозом. К ним относятся: генная терапия; применение лекарств, способных сопровождать белок до мембраны эпителиальных клеток; применение лекарств, повышающих активность других хлоридных каналов в эпителиальных клетках; кинезитерапия всех видов, назначение ДНК-азы и других препаратов для разжижения мокроты; применение антибиотиков для разрушения бактерий и антител для удаления бактерий; назначение препаратов, уменьшающих вредный эффект иммунных реакций (проходит испытания ибупрофен); пересадка здорового легкого.

Прогноз

Благодаря ранней диагностике и постоянному совершенствованию лечебно-реабилитационных режимов средняя продолжительность жизни этих больных в странах Запада увеличилась с 15 лет в 1970 г. до 31 года в 1992 г., тогда как в России (по данным Республиканского Центра муковисцидоза) она составляет около 18 лет.

Важную роль в медико-социальной реабилитации больного играют члены семьи. Оба родителя должны быть полностью информированы о сути заболевания, его причине, характере и особенностях течения и лечения их ребенка, они должны быть обучены ряду лечебных и реабилитационных методов. Генетическое консультирование показано родителям и всем желающим членам семьи. ДНК-обследование необходимо не только для больного муковисцидозом, но также для его родителей, планирующих в будущем иметь ребенка (для пренатальной диагностики).

Несмотря на очевидные успехи в диагностике, лечении, реабилитации, медико-социальной адаптации больных муковисцидозом остается еще много вопросов, которые ждут своего решения.

Профилактика муковисцидоза

В интересах повышения качества диагностики муковисцидоза необходимо проводить тщательное обследование семей пробандов, особенно родных и двоюродных сибсов, так как среди этого контингента встречается наибольшее число нераспознаиных случаев болезни. Каждую последующую беременность матери больного муковисцидозом необходимо проводить под контролем центра пренатальной диагностики с целью ранней идентификации муковисцидоза плода. По данным О. П. Романенко, в Санкт-Петербурге (1996) из числа беременных, направленных на ДНК-диагностику, в 30% случаев мутация delF508 у плода не была выявлена и беременность благополучно завершилась рождением здорового ребенка. В 39% случаев потребовалось повторное исследование генотипа плода в более поздние сроки. У 37% беременных, обследованных повторно, у плода не было выявлено мутаций гена муковисцидоза, и беременность была доношена. В 83% случаев беременность была прервана, так как диагноз муковисцидоза у плода был подтвержден. Согласно данным литературы, частота ложноотрицательных результатов (рождение больного ребенка, несмотря на проведение пренатальной диагностики) составляет 1,3%.

Пренатальную диагностику муковисцидоза осуществляют прямой детекцией гена при помощи полимеразной цепной реакции синтеза ДНК или методом анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов.

ДОБАВИТЬ ОТЗЫВ