Наследственный сфероцитоз — Медицинский журнал
Медицина как призвание

Наследственный сфероцитоз

наследственный сфероцитоз

наследственный сфероцитоз

Наследственный сфероцитоз  или болезнь Минковского-Шоффара — дефект заключен в структуре белков мембраны эритроцита. У всех больных выявлена недостаточность спектрина, при этом возможны три варианта его дефицита: 1) макси­мально выраженный дефицит; 2) специфический функциональ­ный дефицит спектрина, который приводит к отсутствию спо­собности связываться с протеином; 3) пониженная способность спектрина связываться с эритроцитарной мембраной.

Тип наследования — аутосомно-доминантный.

У большинства больных уже при сборе семейного анамнеза устанавливается наследственная природа анемии. Однако следу­ет отметить, что нередко симптомы заболевания у родителей мо­гут быть стертыми и его можно выявить лишь при дополнитель­ном клиническом и гематологическом обследовании. Иногда при самом тщательном обследовании признаки повышенного гемолиза у родителей не удается установить. Это объясняют: вариабильностью течения болезни и мутацией в половых клетках родителей.

Частота заболевания 2,2:10000 населения. Наследственный сфероцитоз чаще диагностируется у жителей европейской части континента и реже в Японии и странах Африки.

Патогенез. Дефект спектрина в мембране эритроцита приводит к нарушению ее функций. Оболочка нормального эритро­цита выполняет роль диалитической мембраны. Она пропускает внутрь клетки ионы калия и непроницаема для натрия. При наследственном сфероцитозе  дефектная мембрана эритроцита становится проницаемой   для натрия. Проникая внутрь эритроцита, натрий повышает внутри-эритроцитарное осмотическое давление, в связи с чем вода уст­ремляется в эритроцит, что приводит к «отеку» эритроцита и изменению его формы. Из диска с двояковогнутой поверх­ностью эритроцит превращается в сферическое образование. Следует отметить, что образующиеся в костном мозге клетки эритроидного ростка имеют форму диска с двояко вогнутой по­верхностью. Изменение формы эритроцита происходит в пери­ферической крови.

Сферичность эритроцитов и дефектность оболочки с утра­той эластичности препятствуют изменению их формы при про­хождении через узкие участки кровотока, например, при пере­ходе из межсинусных пространств селезенки в синусы. В этих зонах кровь протекает медленно и здесь же располагаются селе­зеночные макрофаги, многократно проходя через эти зоны, эритроциты теряют часть своей оболочки, превращаются в мик-роциты. В конечном итоге эритроциты преждевременно разру­шаются макрофагами селезенки, т.е. для наследственного сфероцитоза характерен внутриклеточный гемолиз. Средняя про­должительность жизни эритроцитов при наследственном сфероцитозе составляет 10-12 дней. В связи с таким выраженным укорочением продолжитель­ности жизни эритроциты в огромном количестве разрушаются в селезенке. По образному выражению селезенка из «кладбища» эритроцитов превращается в «бойницу», что сопровождается прогрессирующей пролиферацией селезеночных макрофагов. Это приводит к увеличению размеров селезенки — спленомегалии, которая является одним из характерных для гемолитиче­ских анемий триады симптомов: спленомегалии, анемии и жел­тухи.

Генез анемии ясен — он обусловлен повышенным разруше­нием эритроцитов в селезенке. Однако не следует забывать и о значении костного мозга. Анемия вместе с тем есть и результат несбалансированной компенсаторной реакции эритроидного ростка костного мозга в ответ на усиление гемолитических про­цессов в селезенке. Степень тяжести анемического синдрома у больного будет зависеть не только от интенсивности гемолиза, но и состояния компенсаторной функции костного мозга. В свя зи с этим количество ретикулоцитов в периферической крови больных может колебаться в широких пределах — от снижения ниже нормы до значительного «ретикулоцитарного криза».

Третье слагаемое триады — желтуха. Она развивается в связи с накоплением в крови непрямого (свободного, неконъюгированного) билирубина, образующегося в связи с метаболизацией гемоглобина распадающихся эритроцитов, т.е. желтуха оказыва­ется обусловленной непрямой гипепбилирубинемией. Известно, что непрямой билирубин подвергается конъюгации с глюкуро-новыми кислотами в печени и превращается в прямой. Этот процесс осуществляется при участии фермента глюкуронил-трансферазы. И вполне можно сделать вывод о том, что степень выраженности желтухи у больных будет зависеть не только от степени гемолиза, но и конъюгирующей функции печени. Так, печень способна полностью конъюгировать непрямой билиру­бин в количестве, не превышающем его нормальный уровень в 3 раза. Таким образом, если процессы разрушения эритроцитов усилены в 1,5-2 раза, то желтухи у больного может л не быть, что и имеет место у пациентов вне криза или у больных с лёгки­ми формами заболевания.

Распад эритроцитов сопровождается не только увеличением непрямого билирубина в крови, но и нарастанием концентрации сывороточного железа, освобождающегося при разрушении мо­лекулы гемоглобина.

При наследственном сфероцитозе, кроме приобретения эритроцитами сфероидной формы, в последние годы в них уста­новлены и другие изменения, в частности, нарушение клеточно­го метаболизма, нарушение общих функций мембраны, анома­лии переноса липидов и ионов, нарушения фосфориляции про­теинов мембраны и другие, которые, безусловно, также способ­ствуют укорочению продолжительности жизни эритроцитов и «реждевременному их лизису.

Клиника. Впервые признаки заболевания могут проявиться.  Уже в периоде новорожденности, но чаще в возрасте 3-15 лет. Наследственный сфероцитоз протекает волнообразно — гемоли­тические кризы чередуются периодами затихания проявлений гемолиза. Кризы могут быть спровоцированы инфекционными, вирусными заболеваниями, повышенной физической активно­стью, стрессами. Отсюда и клиника различна. В периоде кризов клиника проявляется наиболее ярко. Чаще всего больные не предъявляют субъективных жалоб. Родители или окружающие заболевшего ребенка, близкие обращают внимание на желтуш-ность склер и кожи. Общее состояние больных и их самочув­ствие могут оставаться вполне удовлетворительными. Поэтому можно согласиться с известным изречением Шоффара, что «за­болевшие более желтушны, чем больны». Иногда дети жалуют­ся на боли в левом подреберье, что объясняется растяжением капсулы селезенки в связи с ее увеличением. В более поздних стадиях, особенно у больных с частыми и глубокими кризами, в анамнезе могут быть жалобы и на боли в правом подреберье. Они являются результатом или холестаза или образования желчных камней.

При объективном исследовании ребёнка, прежде всего, об­ращает на себя внимание желтуха, хотя степень ее выраженно­сти может быть различной. Иногда это только иктеричность склер, иногда желтушность склер в сочетании со слабой иктеричностью кожи, иногда же это манифестная желтуха. Кожные покровы имеют желтушный колорит с лимонно-желтым оттен­ком.

Если заболевание начинается в раннем возрасте и протекает с частыми и тяжелыми гемолитическими кризами, то у детей при обследовании можно выявить костные деформации, свя­занные с компенсаторной гиперплазией костного мозга. Это «башенный» или квадратный череп, высокое готическое небо, не правильное расположение зубов, у ряда больных может быть укорочение мизинца.

У больных наблюдаться и изменения со стороны сердца: тахиритмия, расширение границ во все стороны, при­глушение тонов, систолический шум, шум «волчка» на сосудах. Все эти проявления связаны с анемией и анемической гипокси­ей.

При клиническом обследовании больного выявляется и спленомегалия — второй симптом характерной триады. Степень увеличения селезенки может быть различной. Иногда ее нижний полюс пальпируется у края реберной дуги, иногда на уровне пупка, реже селезенка опускается в малый таз и масса ее может достигать 3-3,5 кг. Но во всех ситуациях селезенка очень плотна («деревянистая»).

Общий анализ крови: анемия — третий симптом характерной триады. Анемиче­ская бледность кожи и видимых слизистых оболочек может маскироваться желтухой. Нередко у пациентов отмечается бледно-желтый колорит кожных покровов. Анемия при наследственном сфероцитозе лучше диагностируется гематологически. Это нормохромная, микроцитарная анемия. Степень ее выраженности может быть различной. Количество эритроцитов и Нв колеблется в широких пределах: эритроцитов от 3,0-3,5 до 1,5-2,0 х 1012/л уровень Нв -от 119 г/л до 70-80 г/л и ниже. Цветной показатель остается в пределах нормы. В мазках крови обнаруживаются микроциты-сфероциты, количество которых может быть вариабильным. Сфероциты в мазках крови определяются по отсутствию цен­трального просветления. Средний диаметр сфероцитов менее 7,2 мк. Количество сфероцитов-микроцитов может достигать 70-80%. При вычерчивании кривой Прайс-Джонса ее вершина отклоняется влево. Средний объем эритроцита чаще остается в пределах нормы (70-105 мк), а толщина эритроцитов за счет сферичности увеличивается до 2,5-3 мк (в норме 1,9-2,1 мк). Количество ретикулоцитов (предшественников эритроцитов), характеризующее компенсаторную реакцию костного мозга, может быть различным: может увеличиваться до 10%, иногда до 50-60% при сохранении активного компенсаторного эритропо-эза и может быть ниже нормы при так называемых «апластических кризах».

Со стороны белой крови в периоде криза могут наблюдаться легкий или умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом вле­во или без. Эти сдвиги со стороны белой крови обусловлены стимуляцией миелоидного ростка продуктами распада эритро­цитов. Количество тромбоцитов остается в пределах нормы (150-400 х 109 /л).

При исследовании костного мозга выявляется компенса­торная эритроидная гиперплазия. Интенсивность эритропоэза.  Увеличивается в 10-15 раз. Соотношение лейкопоэза к эритропо-33V составляет 1:1 или эритропоэз может даже превалировать (в норме это соотношение равно 3:1).

Большую диагностическую ценность имеет определение осмотической резистентности эритроцитов. Минимальная осмо­тическая резистентность составляет 0,6-0,75% NaCl, макси­мальная — 0,36-0,46% NaCl (в норме минимальная равна 0,46% NaCl, максимальная 0,32% NaCl).


Уровень непрямого  билирубина может колебаться в преде­лах от нормы (вне криза и при легких формах заболевания) до значительной гипербилирубинемии. Моча остается нормально окрашенной и билирубин в ней не обнаруживается. Содержание билирубина у некоторых больных может быть несколько повышено. Фекалии в период криза могут быть интенсивно окрашены.

Течение наследственного сфероцитоза хроническое волнообразное. Периоды обострения, определяемые как гемолитические кризы, сменяются периодами ремиссии. Кризы развиваются нередко под влиянием v провоцирующих факторов. К ним относятся: вирусные и инфекционные заболевания, физические нагрузки, стрессы.

Гемолитический криз приводит к активации функции кост­ного мозга, прежде всего эритроидного ростка, что сопровож­дается увеличением выше нормы количества ретикулоцитов в периферической крови («ретикулоцитарный криз»). Иногда у детей могут наблюдаться апластические кризы, когда эритроид-ный росток не отвечает на гемолиз и количество ретикулоцитов в крови не повышается, а может оказаться даже ниже нормы. Причина развития апластических кризов остается неясной. Не­которые (Л. И. Воробьев, 1985) связывают с износом эритрона, другие — с воздействием вируса (хотя конкретный механизм это­го воздействия также неясен), поскольку апластические кризы чаще наблюдаются после вирусных заболеваний.

По тяжести те­чения выделяют 3 формы наследственного сфероцитоза :

1)       легкие, 2) среднетяжелые и 3) тяжелые.

Основным критерием определения тяжести наследственного сфероцитоза являет­ся анемия. Легкие формы наблюдаются примерно у 25% боль­ных и характеризуются отсутствием анемии, незначительными непрямой гипербилирубинемией испленомегалией. При среднетяжелых формах уже имеет место анемия, несба­лансированная компенсаторным эритропоэзом, в легкой или умеренной степени выраженности, а также выраженные непря­мая гипербилирубинемия и спленомегалия.

Тяжелые формы наследственного сфероцитоза характеризуются тяжелой анемией, падением Нв до критического уровня, требующей заместитель­ной гемотрансфузионной терапии, а также формы, протекающие с апластическим кризом.

Прогноз и осложнения. Прогноз заболевания у большинства детей для жизни благоприятный. Однако у детей с апластическими кризами может развиться тяжелая анемия, угрожающая жизни ребенка. Криз, развивающийся в раннем неонатальном периоде и сопровождающийся высокой непрямой билирубине-мией, может представлять опасность в связи с возможностью развития билирубинокой энцефалопатии.

У детей старшего возраста возможны развитие холестаза и образование желчных камней в печени и желчном пузыре.

Алгоритм диагностики наследственного сфероцитоза.

  1. Наследственный анамнез.
  2. Развернутый анализ периферической крови.
  3. Исследование среднего диаметра эритроцитов.
  4. Вычерчивание кривой Прайс-Джонса.
  5. Определение осмотической стойкости эритроцитов.
  6. Исследование общего билирубина крови и его фракций свободной и связанной.
  7. Исследование сывороточного железа.
  8. 8.   Пункция костного мозга (при затруднении диагностики).
  9. 9.   Общий анализ мочи с определением желчных пигментов.

Дифференциальная диагностика наследственного сфероцитоза

В периоде новорожденности наследственный сфероцитоз (НС) следует дифференцировать с гемолитической болезнью новорожденных (ГБН).

Также может возникнуть необходимость в проведении диф­ференциального диагноза с фетальным гепатитом (ФГ).

Иногда наследственный сфероцитоз в периоде новорожден­ности приходится дифференцировать с атрезией желчевыводящих протоков.

В периоде новорожденности, как известно, могут на­блюдаться желтухи самого различного генеза. Это синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора, Люцея, симптоматические желтухи при ВУИ, врожденном гипотиреозе, у детей от матерей с сахарным диабетом и т. д. Однако при всех этих формах жел­тух нет характерной анемии со сфероцитозом, микроцитозом и сниженной осмотической резистентностыо эритроцитов.

В раннем и старшем возрастных группах постановка диаг­ноза наследственного сфероцитоза обычно не представляет трудностей. Характерный наследственный анамнез, течение за­болевания с гемолитическими кризами, спленомегалия, анемия, сфероцитоз, микроцитоз, снижение осмотической резистентно-сти эритроцитов облегчают верификацию диагноза.

Иногда возникает необходимость дифференцировать НС от более редко встречающихся аутоиммунной гемолитической анемии, гемолитических анемий с внутрисосудистым гемоли­зом, хронического гепатита.

Лечение наследственного сфероцитоза

Лечение наследственного сфероцитоза следует дифферен­цировать в зависимости от периода заболевания — находится ли больной в ремиссии или у него развился гемолитический криз.

Схема терапии следующая:

В период криза больные подлежат госпитализации. Нестро­гий постельный режим назначается лишь на несколько дней (не более 3-5 дней). Диета, соответствующая возрасту ребенка. Ме­дикаментозная терапевтическая тактика зависит от тяжести и характера гемолитического криза и здесь может быть несколько клинических ситуаций.

Гемолитический криз тяжелый с падением уровня ге­моглобина ниже 70 г/л, но с выраженным ретикулоцитозом. В этой ситуации показана заместительная гемотрансфузионная терапия. Переливается эритроцитарная масса в дозе 8-10 мл/кг массы с интервалами в 2-3 дня под контролем гемоглобина. При повышении гемоглобина выше критических показателей (до 80-90 г/л) гемотрансфузии следует прекратить. Дальнейшее восстановление состава красной крови происходит за счет компенсаторной функции эритроидного ростка костного мозга самого ребенка.

С целью улучшения реологических свойств крови может быть использован реополиглюкин в дозе 10-15 мл/кг внутривен­но капельно.От применения стероидных гормонов в настоящее время отказались.

Не показаны и препараты железа, поскольку в связи с уси­ленным гемолизом и распадом гемоглобина в крови значи­тельно повышается уровень сывороточного железа.

Гемолитический криз (может быть тяжелым или средней тяжести) без повышения ретикулоцитов в периферической крови, т. е. когда имеет место арегенераторный криз.

При этом, если уровень Нв ниже критического, показаны ежедневные гемотрансфузии эритроцитарной массы в дозе 7-10 мл/кг массы ребенка до выхода ребенка из состояния анемиче­ской гипоксии. Параллельно проводится стимуляция костного мозга.

С этой целью могут быть рекомендованы:

—   анаболические стероиды, в частности феноболин (дуробо-
лин, нероболил) внутримышечно в дозе 0,4 мл/кг массы ребенка1  раз в неделю.

—   внутривенно капельно 10%  раствор глюкозы  +  аскорбиновая кислота + кокарбоксилаза + цитохром С.

— внутримышечно витамины Bl, B6.

Гемолитический криз легкой иди средней тяжести с актив­ной реакцией эритроидного ростка костного мозга (уровень Нв выше критического). Гемотрансфузии не показаны. Рекоменду­ется нестрогий постельный режим, ограничение физической нагрузки. Могут быть использованы мембраностабилизаторы.

Больные выведены из состояния гемолитического криза. В  этой ситуации решается вопрос о дальнейшем лечении больного, страдающего наследственным сфероцитозом.

Единственным методом, методом выбора в лечении наслед­ственного сфероцитоза является спленэктомия, т.е. метод опе­ративного лечения. И, как всякая операция, она может быть проведена только по показаниям.

Не рекомендуется операцию проводить в возрасте моложе 5-6 лет, поскольку селезенка относится к иммунокомпетентным органам и ее удаление в более раннем возрасте может привести к развитию иммунодефицитного состояния и инфекционным ос­ложнениям.

Арегенераторные кризы являются абсолютным показанием к спленэктомии в любом возрасте.

Спленэктомия также проводится независимо от возраста при осложнении заболевания холестазом.

Оперативное лечение наследственного сфероцитоза высоко эффективно. В постоперационном периоде исчезают гемолити­ческие кризы, нормализуются или приближаются к норме пока­затели красной крови, улучшается самочувствие больных, лик­видируется угроза холестаза и развитие билирубиновых камней в печени и желчном пузыре.

При этом следует подчеркнуть, что наследственно обу­словленный дефект в оболочке эритроцитов не устраняется, в связи с чем в послеоперационном периоде сохраняются и сфе-роцитоз и сниженная осмотическая резистентность эритроци­тов.

В чем же тогда заключается столь разительный положи­тельный эффект, «триумф» спленэктомии?

В результате удаления селезенки устраняется «кладбище» эритроцитов, устраняется воздействие селезеночных макрофагов на сфероциты. Эритроциты-сфероциты более длительный срок остаются в циркуляции, не подвергаясь фагоцитозу, что и спо­собствует сохранению нормального состава красной крови. По образному выражению известного гематолога И. А. Кассирского после операции сохраняется лишь «косметический дефект» эритроцитов.

Все дети с наследственным сфероцитозом  подлежат диспансерному наблюдению педи­атра и гематолога.

ДОБАВИТЬ ОТЗЫВ