Первичные иммунодефициты у детей — Медицинский журнал
Медицина как призвание

Первичные иммунодефициты у детей

Первичные иммунодефициты у детей

Первичные иммунодефициты у детей

Первичные иммунодефициты— врождённые нарушения иммунной системы, обусловленные дефектами в генах, ответственных за её нормальное развитие.

Последняя классификация, принятая в 2006 г., объединяет около 120 синдромов первичных иммунодефицитов и основана на преимущественном поражении того или иного звена иммунитета. Согласно классификации, первичные иммунодефициты разделяют на следующие группы:
∨ комбинированные с поражением Т- и В-лимфоцитов;
∨ преимущественно гуморальные;
∨ другие хорошо охарактеризованные синдромы;
∨ дефекты фагоцитоза;
∨ дефекты системы комплемента.
Кроме перечисленных, выделяют ещё три группы первичных иммунодефицитов:
∨ состояния иммунной дисрегуляции;
∨ первичные иммунодефициты с нарушением врождённого иммунитета;
∨ аутовоспалительные синдромы.
Учитывая непрерывный прогресс диагностики и описание новых форм первичных иммунодефицитов, данную классификацию можно считать рабочей — в ближайшее время можно ожидать её расширение. Характеристики наиболее хорошо идентифицированных в настоящее время первичных иммунодефицитов приведены в таблицах (см. табл. 72-1–72-5).
В США и Европе частота встречаемости разных первичных иммунодефицитов значительно варьирует. В среднем её оценивают как 1 на 10 000. В России вследствие недостаточной диагностики и плохой информированности о данных заболеваниях педиатров и врачей-специалистов различного профиля частота диагностики первичных иммунодефицитов почти в 100 раз ниже: около 1 на 970 000.
По статистике, на первом месте среди первичных иммунодефицитов находятся гуморальные дефекты (>50%), на втором месте — комбинированные иммунодефицитные состояния (20%) и дефекты фагоцитоза (18%). На третье место можно поставить клеточные первичные иммунодефициты (10%). Наиболее редки дефекты в системе комплемента (около 2%).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В зависимости от формы первичные иммунодефициты имеют самые разнообразные клинические симптомы и могут проявляться в виде нарушения нормальной физиологии многих органов и систем. Однако, как уже упоминалось, лидирующую роль в клинической картине первичных иммунодефицитов играют инфекции. В настоящее время, опираясь на длительные клинические наблюдения, сбор анамнеза и информацию о наиболее частых жалобах, можно охарактеризовать некоторые симптомы, позволяющие заподозрить наличие первичного иммунодефицита у ребёнка.
• Ранние симптомы:
◊ БЦЖит, вакцинальная инфекция.
◊ Позднее отпадение пуповины (более 2 нед).
◊ Задержка роста и развития, дефицит прибавки веса у детей до 1 года.
◊ «Отсутствие» лимфатических узлов и/или гипотрофия миндалин.
◊ Гемморрагический синдром у ребёнка первых месяцев жизни.
◊ Частый жидкий стул, кровавые поносы.
◊ Упорная молочница (у детей от 1 года).
• Поздние симптомы:
◊ Частые заболевания верхних дыхательных путей (дошкольники — более 9 раз в год с удвоением при посещении дошкольных учреждений; школьники — более 6 раз в год; старшая возрастная группа — более 4 раз в год).
◊ Более 2 синуситов в год и/или более 2 пневмоний в год; наличие одновременно более 2 тяжёлых инфекций (сепсис, остеомиелит, менингит и другие); обнаружение атипичных возбудителей (пневмоциста).
◊ Повторяющиеся гнойные процессы в коже.
◊ Отсутствие эффекта от длительного применения антибиотиков (необходимость внутривенных курсов антибиотиков для разрешения инфекции).
• При ранних и поздних симптомах:
◊ Наличие в семейном анамнезе смертей в раннем возрасте от инфекционных заболеваний или верифицированный у кого-либо из родственников диагноз «первичные иммунодефициты».
ДИАГНОСТИКА
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
Успехи клеточной и молекулярной иммунологии в последние десятилетия привели к тому, что различные формы первичных иммунодефицитов хорошо диагностируются с помощью комбинации ряда лабораторных методов. Несмотря на это, по-прежнему многие первичные иммунодефициты, протекающие бессимптомно, не диагностируются. В связи с этим частота первичных иммунодефицитов при дальнейшем прогрессе в иммунодиагностике значительно превысит рассчитанную на настоящее время (1 на 10 000). По некоторым прогнозам, она может составить 1 на 500.
Скрининговые методы диагностики первичных иммунодефицитов включают оценку состояния гуморального и клеточного звеньев иммунитета, системы комплемента, лимфокинов и других цитокинов, анализ основных эффекторных механизмов в иммунной системе, включая фагоцитоз и воспалительные реакции. Скрининговое исследование необходимо начинать с количественного определения основных клеточных популяций: Т- и В-лимфоцитов, гранулоцитов и моноцитов, а также измерения содержания иммуноглобулинов, включая IgM, IgG, IgA и IgЕ. Общий гемолитический комплемент и индивидуальные компоненты комплемента как классического, так и альтернативного пути активации могут быть измерены иммунохимическими и функциональными методами.
Оценка функциональных параметров иммунной системы включает определение гуморального ответа как на универсальные, так и на специфические антигены (например, дифтерийные и столбнячные токсины, убитые полио-антигены, конъюгаты haemophilus и т.д.). Полисахаридные вакцины также полезны при оценке гуморального ответа, однако их нельзя использовать для детей младше 2 лет. Исследование Т-клеточного иммунитета проводят методом кожных проб с использованием разнообразных антигенов (реакция гиперчувствительности замедленного типа). Проблематично применение этого метода у маленьких детей. Клеточный иммунитет можно оценивать in vitro, определяя ответ лимфоцитов периферической крови на фитомитогены и общие антигены. Фагоцитоз оценивают измерением степени редукции красителя нитро-синего тетразолия после специфического стимулирования клеток крови. Кроме того, активность фагоцитоза пропорциональна количеству погибших микроорганизмов или количеству выработанных радикалов кислорода, определяемому с помощью хемилюминесценции. Интегративность воспалительных реакций оценивают методом «кожного окна» по Rebuck, а in vitro — путём измерения хемотаксиса, хемокинеза, а также продукции и секреции отдельных воспалительных цитокинов.
Более подробная информация о лабораторных методах оценки иммунной системы приведена в руководствах по клинической иммунологии.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Учитывая, что основными клиническими проявлениями первичных иммунодефицитов служат хронические рецидивирующие инфекции, для постановки диагноза необходимо исключить другие причины, которые в детском возрасте могут приводить к тем же последствиям. Среди причин, приводящих к частым инфекционным заболеваниям, не обусловленным первичным иммунодефицитом, можно отметить следующие:
∨ нарушения микроциркуляции (диабет, пороки сердца, васкулиты и др.);
∨ морфологические дефекты (стеноз уретры, деформация бронхов и др.);
∨ нарушенные защитные барьеры (экзема, дефекты мукоцилиарного барьера, ожоги и др.);
∨ необычные инфекционные факторы (хронические очаги инфекции при отсутствии адекватного лечения, источники постоянного реинфицирования: контаминированная вода и пища, ингаляционное и другое медицинское оборудование);
∨ инородные тела (венозные катетеры, искусственные клапаны сердца, аспирированное инородное тело и т.д.).
Помимо этого, при сборе анамнеза также необходимо исключить причины, вызывающие вторичные иммунодефициты.
ЛЕЧЕНИЕ
При подозрении на первичные иммунодефициты или обнаружении той или иной нозологической формы заболевания ребёнка следует направить в специализированное отделение, где его лечение будет проходить под контролем квалифицированного в детской иммунологии врача. Наиболее эффективны и хорошо себя зарекомендовали следующие методы лечения первичных иммунодефицитов:
∨ трансплантация костного мозга;

∨ заместительное лечение нормальными иммуноглобулинами или ферментами;
∨ паллиативные методы борьбы с вялотекущими хроническими инфекциями и нарушениями функции ЖКТ.
Отметим, что многие так называемые мягкие формы первичных иммунодефицитов могут протекать бессимптомно. Они часто не требуют специфического лечения и компенсируются с увеличением возраста ребёнка за счёт созревания иммунной системы и подключения «дублирующих» механизмов иммунной защиты. В любом случае назначение лечения или принятие решения об отсутствии необходимости в нём может принимать только сертифицированный врач-иммунолог.
Трансплантация клеток костного мозга от идентичных по HLA-генам доноров (совместимых доноров-сибсов или других идентичных по HLA членов семьи) приводит к полной реконструкции иммунной системы у многих пациентов с тяжёлым комбинированным первичным иммунодефицитом, включая пациентов с дефицитом аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы и с ретикулярной дисгенезией. Пересадка костного мозга даёт положительные результаты также при синдроме Вискотта–Олдрича, нарушении адгезии лейкоцитов и дефектах в антигенах главного комплекса гистосовместимости II класса. В идеале донор и реципиент должны быть идентичны по локусам HLA-A, B, C и Dr. К сожалению, две трети пациентов не имеют совместимых доноров. Было проведено несколько удачных трансплантаций костного мозга от соответствующих неродственных доноров. В последние годы значительный прогресс достигнут в гаплоидентичной трансплантации.
Наиболее опасный побочный эффект трансплантации клеток костного мозга — реакция «трансплантат против хозяина». Острая реакция развивается обычно на 8–20-й день после трансплантации и манифестирует лихорадкой, гемолитической анемией с положительной реакцией Кумбса, эритемой, макулопапулярной кожной сыпью, кровавой диареей, гепатоспленомегалией, арегенеративной панцитопенией и при отсутствии адекватного лечения может заканчиваться смертью. Для купирования реакции «трансплантат против хозяина» применяют циклоспорин А в виде моновоздействия или в сочетании с метотрексатом. Хорошие результаты для снижения частоты реакции были получены при истощении донорского костного мозга по Т-лимфоцитам перед пересадкой реципиентам. Отсутствие проявлений реакции «трансплантат против хозяина» в указанные сроки не даёт полной гарантии успешной трансплантации клеток костного мозга. Возможно развитие хронической формы реакции «трансплантат против хозяина», симптомы которой — гепатомегалия, желтуха или кожные сыпи.
Успешная трансплантация клеток костного мозга («тейк» трансплантата) характеризуется целым рядом позитивных изменений в состоянии пациента:
∨ прибавка веса;
∨ быстрое разрешение кандидомикоза;
∨ появление Т- и В-клеток в циркулирующей крови;
∨ восстановление ферментной активности у энзим-негативных больных;
∨ нарастание уровней иммуноглобулинов;
∨ возвращение к нормальным значениям уровня C1q;
∨ появление реакций клеточно-опосредованного иммунитета.
Однако наиболее надёжное доказательство приживления — установление химеризма. Соответствующие тесты для определения мозаицизма включают половые и другие хромосомные исследования, анализ RFLP, идентификацию HLA антигенов и антигенов клеток крови, определение плазменных белков и аллотипов энзимов.
Необходимо отметить, что в период активной реставрации иммунной системы после трансплантации клеток костного мозга пациенты наиболее уязвимы для смертельно опасных бактериальных и вирусных инфекций и нуждаются в индивидуальном лечении сопровождения противовирусными и антибактериальными препаратами и/или в вакцинации.
Заместительное воздействие иммуноглобулинами
Эффективность замещения иммуноглобулинов при первичных иммунодефицитах была доказана более 40 лет назад. Замещение IgG повсеместно применяют у пациентов с первичными специфическими иммунодефицитами и со значительным снижением уровня сывороточного IgG и/или нарушением антителообразования. Как правило, используют препараты для внутримышечного или внутривенного введения (внимание: препараты не взаимозаменяемы!). Предпочтение отдают внутривенным иммуноглобулинам. Сегодня двумя крупнейшими организациями (МСИО и Всемирной организацией здравоохранения [ВОЗ]) установлены международные стандарты качества для этих препаратов.
Накопленные к настоящему времени клинические данные показывают, что введение внутривенных иммуноглобулинов спасает жизнь многим пациентам. Если заместительное воздействие начинают рано, удаётся прекратить рецидивирующие инфекции и прогрессивное поражение лёгких. При введении больших доз IgG (>400 мг/кг в месяц) удаётся улучшить лёгочную функцию даже при наличии бронхоэктазов. Особую привлекательность такому лечению придаёт его безопасность. Соблюдение всех предосторожностей при введении препаратов гарантирует очень низкую частоту побочных эффектов. Кроме того, за счёт достаточно длительного периода полувыведения применение внутривенно иммуноглобулинов достаточно комфортно для пациентов: переливания производят или 1 раз в месяц, или каждые 2 нед.
Среди побочных эффектов при использовании препаратов иммуноглобулинов для внутримышечного и внутривенного введения — одышка, артериальная гипотония, коллапс, боль в животе, лихорадка и сыпь. Считается, что эти реакции обусловлены наличием агрегатов иммуноглобулинов в препарате. Крайне редко причиной таких реакций служат антитела к IgA. Побочные реакции чаще встречаются у пациентов с тяжёлой гипогаммаглобулинемией, особенно в начале лечения и при наличии интеркуррентных инфекций. Частота и спектр побочных реакций возрастают при несоблюдении процедуры введения препаратов (например, при слишком быстром темпе введения).
Отдельно остановимся на переливании препаратов крови. Больным с клеточными формами первичных иммунодефицитов переливания крови проводиться не должны. Исключением служит полностью насыщенная кислородом, облучённая кровь, лишённая таким образом лейкоцитов, которые могут стать трансплантатом для больного. Переливание крови также безопасно, если ему предшествуют заморозка и центрифугирование. Несмотря на это, существует возможность сохранения жизнеспособных лимфоцитов в образцах просроченной крови, отмытых эритроцитах, необработанной плазме, тромбоцитарных препаратах.
Заместительное лечение ферментами
Данный метод относительно «молодой», и многие из схем недостаточно эффективны или находятся в стадии экспериментальной отработки. Наиболее отлажено замещение ферментов с использованием замороженных облучённых эритроцитов у новорождённых детей с дефицитом аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы. Однако замещение при этой процедуре частичное и недостаточно для эффективной переработки токсических метаболитов лимфоцитами. Бычья аденозиндезаминаза, модифицированная путём конъюгации с полиэтиленгликолем, также даёт лишь частичный эффект. Недавнее клонирование гена аденозиндезаминазы создало возможность для компенсационного лечения путём его встраивания в геном Т-лимфоцитов. Однако все попытки достижения стабильной экспрессии фермента лимфоидными предшественниками пока безуспешны.
Лечение оппортунистических инфекций необходимо начинать сразу после обнаружения полными дозами антибактериальных препаратов. При возможности после определения чувствительности флоры необходимо подобрать узкий спектр антибиотиков. Применение антибиотиков в профилактических целях не рекомендуется, так как это увеличивает риск инфицирования грибами и резистентными микроорганизмами. В лечении больных с персистентными или тяжёлыми вирусными инфекциями важно применять противовирусные препараты, например ацикловир.
Лечение нарушений функции пищеварительной системы
У пациентов с первичными иммунодефицитами часто отмечают заболевания кишечника. Кроме лечения кишечных инфекций, у больных с диареей применяют диеты с ограничением дисахаридов и глютена. В некоторых случаях полезно кратковременное парентеральное питание. Giardia lamblia и Campylobacter при первичных иммунодефицитах часто служат причиной диареи, стеатореи и потери веса. При гиардиазисе эффективно лечение атабрином и метронидазолом.
Следует отметить, что постановку диагноза первичного иммунодефицита, определение тактики ведения пациента и принятие решений о необходимости консультаций у врачей-специалистов и госпитализации может осуществлять только врач с квалификацией иммунолога-аллерголога. Поэтому педиатрам рекомендуется незамедлительно направлять пациентов с подозрением на первичный иммунодефицит в учреждения здравоохранения со специализированными отделениями иммунопатологии или на консультацию к врачу аллергологу-иммунологу.
Таблица 72-1. Некоторые комбинированные Т- и В-клеточные иммунодефициты

ДОБАВИТЬ ОТЗЫВ