ТИРОЗИНЕМИЯ I ТИПА — Медицинский журнал
Медицина как призвание

ТИРОЗИНЕМИЯ I ТИПА

Синоним: тирозиноз.

Тирозинемия I типа ― наследственное заболевание, обусловленное дефицитом фумарилацетоацетазы.

КОД ПО МКБ-10

E70.2. Нарушения обмена тирозина.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболевание описано U. Baber и соавт. в 1956 г. Частоту заболевания в странах Скандинавии оценивают как 1 на 100 000 новорождённых. В России частота не установлена.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики с применением молекулярно-генетических методов.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют три клинические формы тирозинемии I типа в зависимости от срока манифестации: очень раннюю (до 2-месячного возраста), раннюю (с 2 до 6 мес) и позднюю (после 6 мес жизни).

ЭТИОЛОГИЯ

Заболевание обусловлено генетически детерминированным дефицитом фумарилацетоацетазы, катализирующей последнюю ступень деградации тирозина. Ген FAH локализован на хромосоме 15, в регионе 15q23–q25. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

ПАТОГЕНЕЗ

Следствие ферментного дефекта ― накопление в тканях фумарилацетоацетата, малеилацетоацетата, сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата. Перечисленные метаболиты оказывают токсическое действие на клетки печени и проксимальных почечных канальцев, в результате чего страдают процессы канальцевой реабсорбции, в первую очередь фосфатов. Происходит вторичное ингибирование активности ряда ферментов: порфобилиногенсинтазы, метионинаденозилтрансферазы, дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты и других, что влечёт за собой значительные биохимические расстройства. Нарушается антиоксидантная защита, падает общая антиокислительная активность плазмы.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

При ранних формах в первые недели или месяцы жизни у детей появляются рвота, диарея, гепато- и спленомегалия, увеличение размеров живота, дыхательные расстройства, повышенная раздражительность и прогрессирующая сонливость, общая мышечная гипотония, задержка психомоторного развития. Отсутствует прибавка массы тела. Отмечают склонность к кровоточивости, отёки различной локализации. Заболевание протекает исключительно тяжело, свыше половины детей не доживают до 1 года.

При поздней форме болезнь манифестирует в возрасте старше 6 мес и характеризуется подострым течением. В клинической картине преобладают симптомы поражения печени, почечных канальцев и задержка психомоторного развития. У подавляющего большинства больных развиваются цирроз печени, тяжёлая печёночная недостаточность, деформация нижних конечностей и другие признаки гипофосфатемического рахитоподобного заболевания. Примерно у трети детей диагностируют гепатоцеллюлярную карциному. Характерны неврологические кризы, напоминающие приступы острой порфирии: боли и слабость в конечностях, параличи конечностей и диафрагмы, сухожильная гипорефлексия, мышечная гипертония, рвота, аутоагрессия. Основные причины (94%) смерти больных — печёночная недостаточность, повторные кровотечения, опухоль печени и острые порфириеподобные кризы с дыхательными нарушениями.

ДИАГНОСТИКА

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

У больных отмечают гипопротеинемию, гипербилирубинемию, повышение уровня α-фетопротеина, снижение содержания протромбина. В крови определяется повышение уровня тирозина, фенилаланина и метионина. Увеличена почечная экскреция 4-гидроксифенилмолочной, 4-гидроксифенилпировиноградной кислот, N-ацетилтирозина, а также сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата и δ-аминолевулиновой кислоты. Характерны нарушения минерального обмена: повышение активности щелочной фосфатазы, снижение содержания фосфора в крови. Обращает внимание необычный запах мочи ― типа «кипящей капусты». В лейкоцитах и фибробластах снижена активность фумарилацетоацетазы.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ


УЗИ внутренних органов обнаруживает значительное увеличение печени, повышение эхогенности её паренхимы, признаки фиброза и жировой инфильтрации, наличие множественных различного размера гипоэхогенных узлов. Почки также увеличены в размерах, с утолщённым кортикальным слоем. Эхокардиоскопия нередко выявляет гипертрофическую кардиомиопатию. При рентгенологическом исследовании трубчатых костей определяют остеопению, нарушение зон предварительного обызвествления, расширение и нерегулярность зон роста, укорочение метафизов.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Тирозинемию I типа необходимо дифференцировать с рахитоподобными заболеваниями, в частности, с болезнью де Тони–Дебре–Фанкони, тяжёлыми (в том числе врождёнными) гепатитами, болезнями накопления (болезни Гоше и Нимана–Пика).

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

Тирозинемия I типа, поздняя форма, цирроз печени, задержка психомоторного развития.

ЛЕЧЕНИЕ

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

В основе диетического лечения лежит ограничение в пищевом рационе содержания белка (около 1 г/кг в сутки), тирозина до 60–80 мг/кг, а также фенилаланина и метионина до минимальной суточной потребности, которая в зависимости от возраста детей составляет 15–60 мг/кг и 8–25 мг/кг массы тела. В меню больных входят продукты преимущественно растительного происхождения с низким содержанием белка. Для предупреждения дефицита белка и незаменимых аминокислот детям назначают специальный полусинтетический продукт, лишенный фенилаланина, тирозина и с низким содержанием метионина (XPHEN TYR Analog, XPHEN TYR Maxamaid, XPHEN TYR Maxamum, XPHEN TYR Tyrosidon). Таким образом общее количество белка в рационе доводят до минимальной физиологической нормы: 2,5–3 г/кг у детей первого года жизни, 2 г/кг у детей более старшего возраста.

Уровень тирозина в крови не должен превышать 400–600 мкмоль/л.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Дополнительно к диетотерапии больным назначают нитизинон℘ (орфадин℘), который ингибирует 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу (фермент предыдущего этапа деградации тирозина), тем самым предотвращая образование сукцинилацетона и других токсичных метаболитов. Детям первых недель жизни препарат назначают в дозе 1 мг/кг в сутки внутрь, больным в возрасте 4–12 мес ― 0,6–0,7 мг/кг. В более старшем возрасте доза может быть снижена до 0,3 мг/кг.

Комплексное лечение тирозинемии I типа предусматривает также назначение витамина Д и его метаболитов, минеральных веществ, гепатотропных препаратов. В связи с присутствием фумарилацетоацетазы в эритроцитах при обострении процесса целесообразно заменное переливание крови.

В случае развития печёночной недостаточности при наличии участков перерождения печёночной ткани, высоком уровне α-фетопротеина в крови (маркёр карциномы), а также при тяжёлом течении с повторными неврологическими кризами больным рекомендуют пересадку печени.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

Больные должны находиться под наблюдением педиатра, генетика, невропатолога, гастроэнтеролога и окулиста (риск развития кератита на фоне приёма нитизинона℘). В случае сочетанного диетического и медикаментозного лечения у 90% пациентов отмечают значительное улучшение состояния, в том числе исчезновение неврологических кризов, нормализацию функции печени и почечных канальцев. Эффективность выше при раннем начале терапии.

ДОБАВИТЬ ОТЗЫВ